Geslachtsbevestigende hormoontherapie en de impact ervan op de myocardmassa en de hartfunctie, het hart-, lever- en pancreasvetgehalte

Achtergrond Geslachtsbevestigende hormoontherapie is een behandeling die door veel transgenders wordt gebruikt en die streven naar fysieke transitie. Tijdens deze behandeling wordt de endogene productie van geslachtshormonen verminderd en worden deze aangevuld met de geslachtshormonen van het geslacht waarmee de persoon zich identificeert. Er is aangetoond dat deze diepgaande veranderingen in de hormonale profielen van transgenders verband houden met veranderingen in cardiovasculaire parameters, het insulinesysteem, de lichaamssamenstelling en de psychologische toestand.

In het geval van transgendermannen onder GAHT lijkt de behandeling verband te houden met de ontwikkeling van een minder gunstig, meer atherogeen lipidenprofiel, met een toename van de triglyceriden- en LDL-waarden (low-density lipoproteïne), terwijl ook een afname van hoge concentraties wordt ervaren. -dichtheidslipoproteïne (HDL). Aan de andere kant lijken transgendervrouwen onder GAHT hogere niveaus van triglyceriden te ontwikkelen, met weinig tot geen veranderingen in de LDL- en HLD-niveaus. Bovendien lijkt GAHT effect te hebben op de lichaamssamenstelling - bij transgendermannen wordt GAHT geassocieerd met een afname van de vetmassa, terwijl GAHT bij transgendervrouwen verband houdt met een toename van het totale lichaamsvet. Deze veranderingen lijken in geen van beide groepen verband te houden met een significante verandering in de viscerale vetmassa (Klaver et al., 2022).

Ondanks de gedocumenteerde effecten van GAHT op cardiovasculaire risicofactoren, is het nog steeds niet helemaal duidelijk of deze effecten significant genoeg zijn om significante veranderingen in de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te veroorzaken. De eerdere bevindingen suggereren echter dat transgendervrouwen een hoger risico hebben op een ischemische beroerte of een hartinfarct vergeleken met cisgendervrouwen, terwijl er geen consistent bewijs is dat een toename van transgendermannen met cerebrovasculaire en hart- en vaatziekten documenteert in vergelijking met cisgendermannen.

Het onderzoek naar veranderingen in de glucosehomeostase heeft tot nu toe geen sluitende langetermijnbevindingen opgeleverd. Niettemin is er een gedocumenteerde tendens naar een lichte verslechtering van de insulinegevoeligheid bij transgendervrouwen, terwijl de effecten van GAHT op de insulineresistentie bij transgendermannen gepaard gaan met geen verandering of een kleine verbetering.

Geslachtsbevestigende hormoonbehandeling lijkt ook invloed te hebben op de psychologische en cognitieve toestand van de patiënten; het is bijvoorbeeld in verband gebracht met een verlichting van depressieve symptomen. Bovendien zijn er gedocumenteerde morfologische en functionele veranderingen in de hersenen van mensen die GAHT gebruiken. Deze veranderingen kunnen gepaard gaan met veranderingen in neuropsychologische processen, waaronder bijvoorbeeld emotionele regulatie. Bovendien is er een gebrek aan gegevens over de mogelijke veranderingen in de uitvoerende functie bij transgenders, vooral met betrekking tot longitudinale veranderingen onder GAHT.

Er ontbreken nog steeds langetermijnstudies op het gebied van de gevolgen van GAHT. Daarom streven we ernaar de psychologische en cardiovasculaire effecten van GAHT op de lange termijn te observeren en te onderzoeken.

3.3. Onderzoeksopzet Het onderzoek is opgezet als een prospectief longitudinaal monocentrisch observationeel onderzoek waarin de cardiovasculaire en psychologische effecten van GAHT na 2, 5 en 10 jaar GAHT worden vergeleken met de status van de patiënt vóór GAHT. We streven ernaar om alle deelnemers aan onze pilotstudie (EK 1629/2017) in te schrijven die de afgelopen twee jaar met GAHT zijn begonnen en dus de psychologische assessments vóór de start van GAHT hebben afgerond.

Bij elk bezoek zullen onze proefpersonen een magnetische resonantiescan ondergaan, een orale glucosetolerantietest, evenals een uitgebreide bloedanalyse en een beoordeling van de antropometrische parameters. Bovendien zullen bij elk bezoek de patiëntgeschiedenis en zelfbeoordeling met gestandaardiseerde psychologische tests worden uitgevoerd. Het onderzoek omvat 3 afzonderlijke studiebezoeken, na 2, 5 en 10 jaar behandeling.

3.4. Onderwerpsectie Ons onderzoek heeft tot doel transgender-probands in te schrijven die hebben deelgenomen aan onze pilotstudie. Uit de deelnemerspool van de vorige pilotstudie (EK 1629/2017) zullen 30 transgendervrouwen en 30 transgendermannen worden gerekruteerd. Aan het onderzoek zullen transgenderdeelnemers deelnemen tussen de 18 en 99 jaar oud, die de afgelopen twee jaar genderbevestigende hormoontherapie hebben gevolgd. Bij het onderzoek zal geen placebogroep of controlegroep betrokken zijn, en het zal op geen enkele wijze interfereren met de genderbevestigende hormoontherapie wat betreft de samenstelling en het tijdsverloop van de behandeling.

3.5. Hormonen/behandelingsprotocollen De genderbevestigende hormoonbehandelingsprotocollen van onze probands zijn gebaseerd op de protocollen zoals gebruikt door de polikliniek gespecialiseerd in genderbevestigende hormoonbehandeling op de afdelingen Endocrinologie en Metabolisme en Gynaecologie en Verloskunde van het Algemeen Ziekenhuis van Wenen/Medische Universiteit van Wenen. Wenen. De GAHT van onze proefpersonen wordt onafhankelijk van het onderzoek voorgeschreven en beheerd, en het onderzoek heeft geen effect op de behandeling.

Transgendervrouwen die in deze studie deelnamen, kregen oestrogeen, hetzij transdermaal (Estrogel-Gel®, Estradot® of Estramon®) of oraal (Estrofem®). Indien nodig kan de behandeling worden aangevuld met cyproteronacetaat (Androcur®) en/of een alfa-5-reductaseremmer (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®).

Transgender mannen die in dit onderzoek zijn opgenomen, krijgen testosteron intramusculair (Nebido®) of transdermaal (Testogel® of Testavan®). Indien nodig kan de behandeling worden aangevuld met lynestrenol (Orgametril®).

Bovendien kan de behandeling in beide cohorten indien nodig worden aangevuld met GnRH-analogen, zoals triptoreline-acetaat (Decapeptyl® of leuproreline-acetaat elke 3 maanden (Trenantone®).

4. Methoden en materialen Alle metingen en beoordelingen worden uitgevoerd na een nacht vasten van minimaal 8 uur.

4.1. Magnetische resonantiebeeldvorming en spectroscopie Magnetische resonantiespectroscopie is een mogelijke niet-invasieve methode voor het kwantificeren van ectopische accumulatie van lipiden. Het intramyocardiale, lever- en pancreasvetgehalte, evenals het subcutane en viscerale vet en parameters van de hartfunctie zullen worden gemeten met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming en magnetische resonantiespectroscopie in een 3 Tesla Magnetom PrismaFit-magneet (Siemens Healthliners, Erlangen, Duitsland). Magnetische resonantiebeeldvorming en spectroscopie zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met vastgestelde protocollen, die eerder in onze pilotstudie zijn gebruikt.

Voor de metingen van visceraal en onderhuids vetweefsel zullen T1-gewogen visualisaties in een axiale slice in het L2/L3-gebied worden gebruikt. Het vetgehalte van de pancreas zal worden gekwantificeerd volgens een protocol dat vergelijkbaar is met een protocol dat eerder is gepubliceerd door Al-Mrabeh et al., waarbij gebruik wordt gemaakt van vetfractiebeelden die zijn afgeleid van multi-echo Dixon-beeldvormingssequenties. Bovendien zal het vetgehalte in de lever en het myocard worden beoordeeld door middel van respectievelijk korte tijdsingle-voxelspectroscopie en elektrocardiogram-gated spectroscopie.

4.2. Bloedonderzoek en orale glucosetolerantietest Ons onderzoek omvat uitgebreid bloedonderzoek met een analyse van metabolische parameters, cardiovasculaire risicofactoren en diverse andere biomarkers. Na de eerste bloedafname wordt een orale glucosetolerantietest uitgevoerd. Na het nemen van het basismonster wordt de proefpersonen gevraagd 75 gram glucose opgelost in 200 ml water in te nemen. Vervolgens worden 30, 60, 90 en 120 minuten na de glucose-inname bloedmonsters genomen en worden de concentraties glucose, insuline en c-peptide uit de monsters gemeten. Voor herhaalde bloedafnames wordt bij voorkeur een intraveneuze canule in de cubitale ader geplaatst. De gemeten concentraties zullen worden gebruikt om de surrogaatmarkers voor insulinegevoeligheid/insulineresistentie te berekenen (HOMA-IR, Matsuda-Index, Stumvoll eerste en tweede fase-indices).

De monsters zullen worden geanalyseerd in een ISO 9001-gecertificeerd laboratorium van het Algemeen Ziekenhuis van Wenen, volgens de vastgestelde protocollen van het Institute of Laboratory Medicine. Adiponectine en betatrofine zullen worden gemeten met menselijke ELISA-kits van het bedrijf Biovendor.

4.3. Beoordeling van de psychologische en cognitieve toestand De patiënten wordt gevraagd om 3 gestandaardiseerde vragenlijsten in te vullen voor een beoordeling van hun psychologische en cognitieve toestand. Depressieve symptomen zullen worden geëvalueerd aan de hand van de Becks Depressive Inventory Self-Rating Scale (BDI-II), die uit 21 items bestaat. Emotiebeheersing, verwerking, vermijding en repressie zullen worden gekwantificeerd met de 25-item Emotional Process Scale (EPS-D). Daarnaast zal de Trier-persoonlijkheidsvragenlijst (TPF) worden gebruikt voor het evalueren van psychisch welzijn. De vragenlijsten worden tijdens de OGTT aan de probands overhandigd en zijn bedoeld om te worden ingevuld tijdens de wachttijden tussen de bloedafnames. De vragenlijsten worden vervolgens geanalyseerd door de bij dit onderzoek betrokken psycholoog Mag. Maria Christine Mautner. Als een patiënt uit een psychologische vragenlijst blijkt dat hij een verhoogd risico loopt om zichzelf of anderen in gevaar te brengen, wordt de patiënt hiervan op de hoogte gesteld en wordt hij onmiddellijk doorverwezen naar het crisisinterventiecentrum van het Algemeen Ziekenhuis van Wenen.

4.4. Overige parameters Bloeddruk en hartslag worden gemeten met een OMRON 705-apparaat op de linkerarm na minimaal 10 minuten rust. Het gewicht wordt gemeten op een gekalibreerde elektronische weegschaal (SECA 877/888) tot op 0,1 kg nauwkeurig, waarbij u lichte kleding draagt ​​en geen schoenen draagt. De body mass index wordt berekend op basis van het gemeten gewicht en de zelfgerapporteerde lengte. De tailleomtrek wordt tweemaal gemeten in het midden van de onderrand van de ribbenkast, en het gemiddelde van de twee metingen wordt geregistreerd.

5. Statistische en data-analyse Na voltooiing van het onderzoek zullen we op verschillende tijdstippen over gegevens beschikken. Om precies te zijn, hebben we de systolische en diastolische hartfunctie, het lever-, pancreas- en myocardiale vetgehalte, de verhouding tussen het onderhuidse en het viscerale vet, variabelen over de functionaliteit van het insulinesysteem, informatie over depressie, emotie- en gedragscontrole, evenals adiponectine gemeten. en betatrofineconcentratie na 2, 5 en 10 jaar behandeling. In eerste instantie zullen de gegevens worden getest op normale verdeling met behulp van de Kolmogorov-Smirnov- en Shapiro-Wilks-tests. Indien nodig zal een logaritmische transformatie worden uitgevoerd. De vergelijkingen tussen de verschillende tijdstippen zullen worden uitgevoerd met behulp van een ANOVA met herhaalde metingen. Mogelijke correlaties zullen worden getest met behulp van de correlatiecoëfficiënten van Pearson of Spearman. De gegevens worden, indien van toepassing, ook weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie, of mediaan ± interkwartielafstand. Het significantieniveau wordt vastgesteld op α < 0,05. De gegevens zullen worden getest met behulp van de IBM SPSS Statistics Software (versie 29, IBM, New York, VS).

6. Ethisch gedeelte Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het kader van de Verklaring van Helsinki (1964) en de Good Clinical Practice-richtlijnen.

De geslachtsbevestigende hormoontherapie van de probands is klinisch geïndiceerd en volledig onafhankelijk van onze studie. Het onderzoek heeft geen invloed op de samenstelling, start, duur of einde van de behandeling. Alle proefpersonen ontvangen uitgebreide patiënteninformatie en ondertekenen formulieren voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan opname in het onderzoek. De proefpersonen kunnen zich op elk moment uit het onderzoek terugtrekken. Bovendien heeft het onderzoeksteam het recht om deelnemers uit het onderzoek te verwijderen als aan de uitsluitingscriteria is voldaan, of als deelname aan het onderzoek niet in het beste belang van de proband is.

Er worden geen significante bijwerkingen verwacht van de procedures die in het onderzoek zijn opgenomen. In het geval van mogelijke bevindingen die tijdens de onderzoeken worden gedaan, krijgen de proefpersonen een consultatie aangeboden en worden ze doorverwezen naar de juiste diagnostische of therapeutische procedures. Als een patiënt uit een psychologische vragenlijst blijkt dat hij een verhoogd risico loopt om zichzelf of anderen in gevaar te brengen, wordt hij of zij onmiddellijk doorverwezen naar het crisisinterventiecentrum van het Algemeen Ziekenhuis van Wenen.

7. Human resources, onderzoekslocaties, samenwerkingsverbanden Het voorgestelde onderzoek zal worden uitgevoerd bij de afdeling Endocrinologie en Metabolisme (hoofd: Univ. prof. dr. Alexandra Kautzky-Willer; medewerkers: Dr. Carola Deischinger, Dr. Jürgen Harreiter, Dr. Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, Dr. Lana Kosi-Trebotic), de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Afdeling Gynaecologische Endocrinologie en Reproductieve Geneeskunde, Eenheid voor Genderidentiteitsstoornissen (Ulrike Kaufmann, MD) van de Medische Universiteit van Wenen / Algemeen Ziekenhuis van Wenen . en het High Field MR Center (medewerkers: Ivica Just, MSc PhD; Mag. Radka Klepochova, PhD; Assoc. prof. dr. Martin Krššák).

8. Relevantie en implicaties van het onderzoek Ondanks het feit dat genderbevestigende hormoontherapie doorgaans een langetermijninterventie is, houdt het merendeel van het onderzoek naar de effecten zich uitsluitend bezig met de kortetermijneffecten. Er is dus een duidelijke behoefte aan meer longitudinaal onderzoek naar de langetermijneffecten van GAHT om de potentiële effecten van genderbevestigende hormoontherapie beter te kunnen beoordelen en om beter gepersonaliseerde patiëntenzorg te kunnen bieden. Onze studie heeft tot doel meer inzicht te verschaffen in de middellange tot lange termijn effecten van genderbevestigende hormoonbehandeling bij zowel transgender vrouwen als transgender mannen.

Bovendien zijn we, afgezien van onze pilotstudie, niet op de hoogte van een onderzoek met MRI- en MRS-ondersteunde metingen van SAT-, BTW-, lever-, pancreas- en myocardiaal vetgehalte en hartfunctie bij mensen die genderbevestigende hormoontherapie gebruiken.