Geschlechtsbejahende Hormontherapie und ihre Auswirkungen auf Myokardmasse und Herzfunktion, Herz, Leber und Pankreasfettgehalt

Hintergrund Die geschlechtsbejahende Hormontherapie ist eine Behandlung, die von vielen Transgender-Personen angewendet wird, die einen körperlichen Übergang anstreben. Bei dieser Behandlung wird die körpereigene Produktion von Sexualhormonen reduziert und durch die Sexualhormone des Geschlechts, mit dem sich die Person identifiziert, ergänzt. Es wurde gezeigt, dass diese tiefgreifenden Veränderungen im Hormonprofil von Transgender-Personen mit Veränderungen der Herz-Kreislauf-Parameter, des Insulinsystems, der Körperzusammensetzung und des psychischen Zustands verbunden sind.

Bei Transgender-Männern unter GAHT scheint die Behandlung mit der Entwicklung eines ungünstigeren, stärker atherogenen Lipidprofils verbunden zu sein, mit einem Anstieg der Triglycerid- und Low-Density-Lipoprotein-Spiegel (LDL), während gleichzeitig ein Rückgang der hohen Lipidspiegel zu verzeichnen ist -Dichte-Lipoprotein (HDL). Andererseits scheinen Transgender-Frauen unter GAHT höhere Triglyceridspiegel zu entwickeln, wobei sich die LDL- und HLD-Werte kaum oder gar nicht verändern. Darüber hinaus scheint GAHT einen Einfluss auf die Körperzusammensetzung zu haben – bei Transgender-Männern ist GAHT mit einer Abnahme der Fettmasse verbunden, bei Transgender-Frauen hingegen ist GAHT mit einer Zunahme des gesamten Körperfetts verbunden. Diese Veränderungen scheinen in keiner der Gruppen mit einer signifikanten Veränderung der viszeralen Fettmasse verbunden zu sein (Klaver et al., 2022).

Trotz der dokumentierten Auswirkungen von GAHT auf kardiovaskuläre Risikofaktoren ist immer noch nicht ganz klar, ob diese Auswirkungen signifikant genug sind, um signifikante Veränderungen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität zu verursachen. Die bisherigen Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass Transgender-Frauen im Vergleich zu Cisgender-Frauen ein höheres Risiko haben, einen ischämischen Schlaganfall oder einen Myokardinfarkt zu erleiden, während es keine konsistenten Beweise dafür gibt, dass Transgender-Männer im Vergleich zu Cisgender-Männern häufiger an zerebrovaskulären und kardiovaskulären Erkrankungen leiden.

Die Forschung zu Veränderungen der Glukosehomöostase hat bisher keine abschließenden Langzeitergebnisse geliefert. Dennoch gibt es eine dokumentierte Tendenz zu einer leichten Verschlechterung der Insulinsensitivität bei Transgender-Frauen, während die Auswirkungen von GAHT auf die Insulinresistenz bei Transgender-Männern entweder mit keiner Veränderung oder einer leichten Verbesserung einhergehen.

Auch eine geschlechtsbejahende Hormonbehandlung scheint Auswirkungen auf den psychischen und kognitiven Zustand der Patienten zu haben, beispielsweise wurde sie mit einer Linderung depressiver Symptome in Verbindung gebracht. Darüber hinaus gibt es dokumentierte morphologische und funktionelle Veränderungen im Gehirn von Menschen, die GAHT einnehmen. Diese Veränderungen können mit Veränderungen neuropsychologischer Prozesse einhergehen, darunter beispielsweise der emotionalen Regulation. Darüber hinaus mangelt es an Daten zu möglichen Veränderungen der Exekutivfunktion bei Transgender-Personen, insbesondere im Hinblick auf longitudinale Veränderungen unter GAHT.

Es fehlen noch Langzeitstudien zu den Folgen von GAHT. Unser Ziel ist es daher, die psychologischen und kardiovaskulären Auswirkungen von GAHT langfristig zu beobachten und zu untersuchen.

3.3. Studiendesign Die Studie ist als prospektive monozentrische Längsschnitt-Beobachtungsstudie konzipiert, die kardiovaskuläre und psychologische Auswirkungen von GAHT nach 2, 5 und 10 Jahren GAHT mit dem Status des Patienten vor GAHT vergleicht. Unser Ziel ist es, alle Teilnehmer unserer Pilotstudie (EK 1629/2017) einzuschreiben, die in den letzten zwei Jahren mit GAHT begonnen haben und somit die psychologischen Untersuchungen vor Beginn von GAHT abgeschlossen haben.

Bei jedem Besuch werden unsere Probanden einer Magnetresonanztomographie, einem oralen Glukosetoleranztest sowie einer umfangreichen Blutanalyse und einer Beurteilung der anthropometrischen Parameter unterzogen. Darüber hinaus werden bei jedem Besuch die Anamnese und die Selbsteinschätzung des Patienten mit standardisierten psychologischen Tests durchgeführt. Die Studie umfasst drei separate Studienbesuche nach 2, 5 und 10 Jahren Behandlung.

3.4. Themenbereich Unsere Studie zielt darauf ab, Transgender-Probanden einzuschreiben, die an unserer Pilotstudie teilgenommen haben. Aus dem Teilnehmerkreis der vorangegangenen Pilotstudie (EK 1629/2017) werden 30 Transgender-Frauen und 30 Transgender-Männer rekrutiert. An der Studie werden Transgender-Teilnehmer im Alter zwischen 18 und 99 Jahren teilnehmen, die in den letzten zwei Jahren eine geschlechtsbejahende Hormontherapie erhalten haben. An der Studie wird weder eine Placebogruppe noch eine Kontrollgruppe teilnehmen, und die geschlechtsbejahende Hormontherapie wird hinsichtlich der Zusammensetzung und des zeitlichen Verlaufs der Behandlung in keiner Weise beeinträchtigt.

3.5. Hormone/Behandlungsprotokolle Die geschlechtsbejahenden Hormonbehandlungsprotokolle unserer Probanden basieren auf den Protokollen der auf geschlechtsbejahende Hormonbehandlung spezialisierten Ambulanz der Abteilungen für Endokrinologie und Stoffwechsel sowie Gynäkologie und Geburtshilfe des AKH Wien/Medizinische Universität Wien Wien. Die GAHT unserer Probanden wird unabhängig von der Studie verordnet und verwaltet, und die Studie hat keinen Einfluss auf die Behandlung.

In diese Studie einbezogene Transgender-Frauen erhalten Östrogen, entweder transdermal (Estrogel-Gel®, Estradot® oder Estramon®) oder oral (Estrofem®). Bei Bedarf kann die Behandlung durch Cyproteronacetat (Androcur®) und/oder einen Alpha-5-Reduktase-Hemmer (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®) ergänzt werden.

In diese Studie einbezogene Transgender-Männer erhalten Testosteron entweder intramuskulär (Nebido®) oder transdermal (Testogel® oder Testavan®). Bei Bedarf kann die Behandlung durch Lynestrenol (Orgametril®) ergänzt werden.

Darüber hinaus kann die Behandlung in beiden Kohorten bei Bedarf durch GnRH-Analoga, wie Triptorelinacetat (Decapeptyl®) oder Leuprorelinacetat alle 3 Monate (Trenantone®), ergänzt werden.

4. Methoden und Materialien Alle Messungen und Beurteilungen werden nach einer Fastennacht von mindestens 8 Stunden durchgeführt.

4.1. Magnetresonanztomographie und -spektroskopie Die Magnetresonanzspektroskopie ist eine mögliche nicht-invasive Methode zur Quantifizierung der ektopischen Ansammlung von Lipiden. Der intramyokardiale, hepatische und pankreatische Fettgehalt sowie subkutanes und viszerales Fett und Parameter der Herzfunktion werden mittels Magnetresonanztomographie und Magnetresonanzspektroskopie in einem 3-Tesla-Magnetom PrismaFit-Magneten (Siemens Healthliners, Erlangen, Deutschland) gemessen. Magnetresonanztomographie und Spektroskopie werden gemäß etablierten Protokollen durchgeführt, die zuvor in unserer Pilotstudie verwendet wurden.

Für die Messungen des viszeralen und subkutanen Fettgewebes werden T1-gewichtete Visualisierungen in einem axialen Schnitt im L2/L3-Bereich verwendet. Der Fettgehalt der Bauchspeicheldrüse wird nach einem Protokoll quantifiziert, das dem zuvor von Al-Mrabeh et al. Zusätzlich wird der Leber- und Myokardfettgehalt durch Kurzzeit-Einzelvoxel-Spektroskopie bzw. Elektrokardiogramm-gesteuerte Spektroskopie bestimmt.

4.2. Blutuntersuchung und oraler Glukosetoleranztest Unsere Studie umfasst umfangreiche Blutuntersuchungen mit einer Analyse von Stoffwechselparametern, kardiovaskulären Risikofaktoren und verschiedenen anderen Biomarkern. Nach der ersten Blutentnahme wird ein oraler Glukosetoleranztest durchgeführt. Nach der Entnahme der Basisprobe werden die Probanden gebeten, 75 Gramm Glukose, gelöst in 200 ml Wasser, einzunehmen. Anschließend werden 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Glukoseaufnahme Blutproben entnommen und die Konzentrationen von Glukose, Insulin und C-Peptid aus den Proben gemessen. Für die wiederholten Blutentnahmen wird eine intravenöse Kanüle vorzugsweise in die Ellenbogenvene eingeführt. Die gemessenen Konzentrationen werden zur Berechnung der Ersatzmarker für die Insulinsensitivität/Insulinresistenz (HOMA-IR, Matsuda-Index, Stumvoll-Indizes der ersten und zweiten Phase) verwendet.

Die Proben werden in einem nach ISO 9001 zertifizierten Labor des AKH Wien nach den etablierten Protokollen des Instituts für Laboratoriumsmedizin analysiert. Adiponektin und Betatrophin werden mit humanen ELISA-Kits der Firma Biovendor gemessen.

4.3. Beurteilung des psychologischen und kognitiven Zustands Die Patienten werden gebeten, drei standardisierte Fragebögen auszufüllen, um ihren psychologischen und kognitiven Zustand zu beurteilen. Depressive Symptome werden anhand der Becks-Selbstbewertungsskala für das Depressionsinventar (BDI-II) bewertet, die aus 21 Elementen besteht. Emotionskontrolle, -verarbeitung, -vermeidung und -unterdrückung werden mit der 25-Punkte-Skala für emotionale Prozesse (EPS-D) quantifiziert. Zusätzlich wird der Trierer Persönlichkeitsfragebogen (TPF) zur Erhebung des psychischen Wohlbefindens eingesetzt. Die Fragebögen werden den Probanden während des OGTT ausgehändigt und sollen in den Wartezeiten zwischen den Blutabnahmen ausgefüllt werden. Die Fragebögen werden dann von dem an dieser Studie beteiligten Psychologen Mag. analysiert. Maria-Christine Mautner. Sollte ein Patient in einem psychologischen Fragebogen ein erhöhtes Risiko für Selbst- oder Fremdgefährdung erkennen lassen, wird der Patient darüber informiert und umgehend an die Kriseninterventionsstelle des AKH Wien überwiesen.

4.4. Andere Parameter: Blutdruck und Herzfrequenz werden mit einem OMRON 705-Gerät am linken Arm nach mindestens 10 Minuten Ruhe gemessen. Das Gewicht wird auf einer kalibrierten elektronischen Waage (SECA 877/888) auf 0,1 kg genau gemessen, wobei leichte Kleidung und keine Schuhe zu tragen sind. Der Body-Mass-Index wird aus dem gemessenen Gewicht und der selbst gemeldeten Körpergröße berechnet. Der Taillenumfang wird zweimal in der Mitte zwischen dem unteren Rand des Brustkorbs gemessen und der Durchschnitt der beiden Messungen aufgezeichnet.

5. Statistik und Datenanalyse Nach Abschluss der Studie werden uns Daten zu mehreren Zeitpunkten vorliegen. Um genau zu sein, haben wir die systolische und diastolische Herzfunktion, den Leber-, Pankreas- und Myokardfettgehalt, das Verhältnis von subkutanem zu viszeralem Fett, Variablen zur Funktionalität des Insulinsystems, Informationen zu Depressionen, Emotion und Verhaltenskontrolle sowie Adiponektin gemessen und Betatrophinkonzentration nach 2, 5 und 10 Jahren der Behandlung. Zunächst werden die Daten mithilfe der Kolmogorov-Smirnov- und Shapiro-Wilks-Tests auf Normalverteilung getestet. Bei Bedarf wird eine logarithmische Transformation durchgeführt. Die Vergleiche zwischen den verschiedenen Zeitpunkten werden mithilfe einer ANOVA mit wiederholten Messungen durchgeführt. Mögliche Korrelationen werden mithilfe der Korrelationskoeffizienten von Pearson oder Spearman getestet. Die Daten werden gegebenenfalls auch als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median ± Interquartilbereich dargestellt. Das Signifikanzniveau wird auf α < 0,05 festgelegt. Die Daten werden mit der IBM SPSS Statistics Software (Version 29, IBM, New York, USA) getestet.

6. Ethischer Abschnitt Die Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki (1964) und den Richtlinien für gute klinische Praxis durchgeführt.

Die geschlechtsbejahende Hormontherapie der Probanden ist klinisch indiziert und völlig unabhängig von unserer Studie. Die Studie hat keinen Einfluss auf die Zusammensetzung, den Beginn, die Dauer oder das Ende der Behandlung. Alle Probanden erhalten eine ausführliche Patientenaufklärung und unterzeichnen Einverständniserklärungen vor der Aufnahme in die Studie. Die Probanden können sich jederzeit aus der Studie zurückziehen. Darüber hinaus hat das Studienteam das Recht, Teilnehmer aus der Studie auszuschließen, wenn die Ausschlusskriterien erfüllt sind oder die Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Probanden ist.

Von keinem der in die Studie einbezogenen Verfahren sind signifikante Nebenwirkungen zu erwarten. Bei möglichen bedenklichen Untersuchungsbefunden wird den Probanden ein Beratungsgespräch angeboten und sie werden an entsprechende diagnostische oder therapeutische Verfahren verwiesen. Sollte ein Patient in einer psychologischen Befragung ein erhöhtes Risiko für Selbst- oder Fremdgefährdung erkennen lassen, wird er umgehend an die Kriseninterventionsstelle des AKH Wien überwiesen.

7. Personalressourcen, Studienorte, Kooperationen Die geplante Studie wird an der Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel (Leitung: Univ. Prof. Dr. Alexandra Kautzky-Willer; Mitarbeiter: Dr. Carola Deischinger, Dr. Jürgen Harreiter, Dr. Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, Dr. Lana Kosi-Trebotic), Universitätsklinik für Geburtshilfe und Gynäkologie, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Abteilung für Geschlechtsidentitätsstörungen (Ärztin Ulrike Kaufmann) der Medizinischen Universität Wien / AKH Wien . und das High Field MR Center (Mitarbeiter: Ivica Just, MSc PhD; Mag. Radka Klepochova, PhD; Assoc. Prof. Dr. Martin Krššák).

8. Relevanz und Implikationen der Studie Obwohl es sich bei der geschlechtsbejahenden Hormontherapie in der Regel um eine Langzeitintervention handelt, befasst sich der Großteil der Forschung zu ihren Wirkungen nur mit den kurzfristigen Wirkungen. Daher besteht offensichtlicher Bedarf an mehr Längsschnittforschung zu den längerfristigen Auswirkungen von GAHT, um die potenziellen Auswirkungen einer geschlechtsbejahenden Hormontherapie angemessener beurteilen und eine bessere personalisierte Patientenversorgung bieten zu können. Ziel unserer Studie ist es, mehr Einblick in die mittel- bis langfristigen Auswirkungen einer geschlechtsbejahenden Hormonbehandlung sowohl bei Transgender-Frauen als auch bei Transgender-Männern zu gewinnen.

Abgesehen von unserer Pilotstudie ist uns außerdem keine Studie bekannt, die MRT- und MRS-gestützte Messungen von SAT, VAT, Leber-, Pankreas- und Myokardfettgehalt und Herzfunktion bei Personen umfasst, die eine geschlechtsbejahende Hormontherapie einnehmen.