Terapia hormonalna afirmująca płeć i jej wpływ na masę mięśnia sercowego i czynność serca, zawartość tłuszczu w sercu, wątrobie i trzustce

Kontekst Terapia hormonalna afirmująca płeć jest metodą leczenia stosowaną przez wiele osób transpłciowych, które chcą dokonać przemiany fizycznej. Podczas tego zabiegu zmniejsza się endogenna produkcja hormonów płciowych, które są uzupełniane przez hormony płciowe płci, z którą dana osoba się identyfikuje. Wykazano, że te głębokie zmiany w profilach hormonalnych osób transpłciowych są powiązane ze zmianami parametrów sercowo-naczyniowych, układu insulinowego, składu ciała i stanu psychicznego.

W przypadku mężczyzn transpłciowych objętych GAHT leczenie wydaje się wiązać z powstaniem mniej korzystnego, bardziej aterogennego profilu lipidowego, ze wzrostem poziomu trójglicerydów i lipoprotein o małej gęstości (LDL), przy jednoczesnym spadku -lipoproteiny gęstości (HDL). Z drugiej strony, u kobiet transpłciowych objętych GAHT wydaje się, że występuje wyższy poziom trójglicerydów, przy niewielkich lub żadnych zmianach w poziomach LDL i HLD. Dodatkowo GAHT wydaje się mieć wpływ na skład ciała - u transpłciowych mężczyzn GAHT wiąże się ze spadkiem masy tłuszczowej, natomiast u transpłciowych kobiet GAHT wiąże się ze wzrostem całkowitej tkanki tłuszczowej. Zmiany te nie wydają się być powiązane ze znaczącą zmianą masy tłuszczu trzewnego w żadnej z grup (Klaver i in., 2022).

Pomimo udokumentowanego wpływu GAHT na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, nadal nie jest całkowicie jasne, czy wpływ ten jest na tyle znaczący, aby powodować istotne zmiany w zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże wcześniejsze ustalenia sugerują, że kobiety transpłciowe są obarczone większym ryzykiem udaru niedokrwiennego lub zawału mięśnia sercowego w porównaniu z kobietami cispłciowymi, chociaż nie ma spójnych dowodów dokumentujących wzrost liczby transpłciowych mężczyzn z chorobami naczyń mózgowych i układu krążenia w porównaniu z mężczyznami cispłciowymi.

Badania nad zmianami w homeostazie glukozy nie przyniosły jak dotąd jednoznacznych wyników długoterminowych. Niemniej jednak istnieje udokumentowana tendencja do nieznacznego pogorszenia wrażliwości na insulinę u kobiet transpłciowych, natomiast wpływ GAHT na insulinooporność u transpłciowych mężczyzn wiąże się albo z brakiem zmian, albo z niewielką poprawą.

Wydaje się, że terapia hormonalna afirmująca płeć ma także wpływ na stan psychiczny i poznawczy pacjentów, powiązano ją m.in. z łagodzeniem objawów depresyjnych. Ponadto istnieją udokumentowane zmiany morfologiczne i funkcjonalne w mózgach osób przyjmujących GAHT. Zmianom tym mogą towarzyszyć zmiany w procesach neuropsychologicznych, w tym na przykład w regulacji emocji. Ponadto brakuje danych na temat możliwych zmian funkcji wykonawczych u osób transpłciowych, zwłaszcza w odniesieniu do zmian podłużnych w ramach GAHT.

Nadal brakuje długoterminowych badań w dziedzinie następstw GAHT. Dlatego naszym celem jest obserwacja i badanie psychologicznych i sercowo-naczyniowych skutków GAHT w dłuższej perspektywie.

3.3. Projekt badania Badanie zaprojektowano jako prospektywne, podłużne, monocentryczne badanie obserwacyjne porównujące sercowo-naczyniowe i psychologiczne skutki GAHT po 2, 5 i 10 latach stosowania GAHT ze stanem pacjenta przed GAHT. Naszym celem jest włączenie wszystkich uczestników naszego badania pilotażowego (EK 1629/2017), którzy rozpoczęli GAHT w ciągu ostatnich dwóch lat i tym samym ukończyli badania psychologiczne przed rozpoczęciem GAHT.

Na każdej wizycie nasi probanci zostaną poddani badaniu rezonansem magnetycznym, doustnemu testowi tolerancji glukozy, a także obszernemu badaniu krwi i ocenie parametrów antropometrycznych. Dodatkowo na każdej wizycie zostanie przeprowadzony wywiad i samoocena pacjenta za pomocą standardowych testów psychologicznych. Badanie obejmie 3 oddzielne wizyty studyjne po 2, 5 i 10 latach leczenia.

3.4. Sekcja tematyczna Celem naszego badania jest włączenie osób transpłciowych, które wzięły udział w naszym badaniu pilotażowym. Z puli uczestników poprzedniego badania pilotażowego (EK 1629/2017) zostanie zrekrutowanych 30 transpłciowych kobiet i 30 transpłciowych mężczyzn. W badaniu zostaną uwzględnione osoby transpłciowe w wieku od 18 do 99 lat, które od 2 lat stosują terapię hormonalną afirmującą płeć. Badanie nie będzie obejmowało grupy placebo ani grupy kontrolnej i nie będzie w żaden sposób zakłócać terapii hormonalnej afirmującej płeć, jeśli chodzi o skład i czas trwania leczenia.

3.5. Hormony/protokoły leczenia Protokoły leczenia hormonami afirmującymi płeć naszych probantów opierają się na protokołach stosowanych w przychodni specjalizującej się w leczeniu hormonami afirmującymi płeć na Klinikach Endokrynologii i Metabolizmu oraz Ginekologii i Położnictwa Szpitala Ogólnego w Wiedniu/Uniwersytetu Medycznego im. Wiedeń. GAHT naszych probantów jest przepisywany i leczony niezależnie od badania, a badanie nie ma wpływu na leczenie.

Kobiety transpłciowe uwzględnione w tym badaniu otrzymują estrogen albo przezskórnie (Estrogel-Gel®, Estradot® lub Estramon®) albo doustnie (Estrofem®). W razie potrzeby kurację można uzupełnić octanem cyproteronu (Androcur®) i/lub inhibitorem alfa-5-reduktazy (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®).

Transpłciowi mężczyźni objęci tym badaniem otrzymują testosteron domięśniowo (Nebido®) lub przezskórnie (Testogel® lub Testavan®). W razie potrzeby kurację można uzupełnić lynestrenolem (Orgametril®).

Ponadto leczenie w obu kohortach można w razie potrzeby uzupełnić analogami GnRH, takimi jak octan tryptoreliny (Decapeptyl® lub octan leuproreliny co 3 miesiące (Trenantone®).

4. Metody i materiały Wszystkie pomiary i oceny zostaną przeprowadzone po całonocnym poszczeniu trwającym minimum 8 godzin.

4.1. Rezonans magnetyczny i spektroskopia Spektroskopia rezonansu magnetycznego jest możliwą nieinwazyjną metodą ilościowego określania ektopowej akumulacji lipidów. Zawartość tłuszczu wewnątrzmięśniowego, wątrobowego i trzustkowego, tłuszczu podskórnego i trzewnego oraz parametry pracy serca będą mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego i spektroskopii rezonansu magnetycznego w 3-Teslaowym magnesie Magnetom PrismaFit (Siemens Healthliners, Erlangen, Niemcy). Rezonans magnetyczny i spektroskopia zostaną przeprowadzone zgodnie z ustalonymi protokołami, które stosowaliśmy wcześniej w naszym badaniu pilotażowym.

Do pomiarów trzewnej i podskórnej tkanki tłuszczowej wykorzystywane będą wizualizacje T1-zależne w przekroju osiowym w obszarze L2/L3. Zawartość tłuszczu w trzustce będzie oznaczana ilościowo zgodnie z protokołem podobnym do protokołu opublikowanego wcześniej przez Al-Mrabeh i wsp., który wykorzystuje obrazy frakcji tłuszczowej pochodzące z sekwencji obrazowania metodą multiecho Dixona. Dodatkowo zawartość tłuszczu w wątrobie i mięśniu sercowym będzie oceniana odpowiednio za pomocą krótkotrwałej spektroskopii pojedynczych wokseli i spektroskopii bramkowanej elektrokardiogramem.

4.2. Badanie krwi i doustny test tolerancji glukozy Nasze badanie obejmie obszerne badanie krwi z analizą parametrów metabolicznych, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i różnych innych biomarkerów. Po wstępnym pobraniu krwi zostanie przeprowadzony doustny test tolerancji glukozy. Po pobraniu próbki wyjściowej probanci zostaną poproszeni o spożycie 75 gramów glukozy rozpuszczonej w 200 ml wody. Następnie po 30, 60, 90 i 120 minutach od spożycia glukozy zostaną pobrane próbki krwi i w próbkach zostanie zmierzone stężenie glukozy, insuliny i peptydu c. W przypadku wielokrotnego pobierania krwi kaniulę dożylną najlepiej będzie umieścić w żyle łokciowej. Zmierzone stężenia zostaną wykorzystane do obliczenia zastępczych markerów wrażliwości na insulinę/insulinooporności (wskaźniki pierwszej i drugiej fazy HOMA-IR, Matsuda-Index, Stumvoll).

Próbki zostaną poddane analizie w laboratorium posiadającym certyfikat ISO 9001 Szpitala Ogólnego w Wiedniu, zgodnie z ustalonymi protokołami Instytutu Medycyny Laboratoryjnej. Pomiary adiponektyny i betatrofiny będą wykonywane przy pomocy ludzkich zestawów ELISA firmy Biovendor.

4.3. Ocena stanu psychicznego i poznawczego Pacjenci zostaną poproszeni o wypełnienie 3 standardowych kwestionariuszy służących do oceny stanu psychicznego i poznawczego. Objawy depresyjne będą oceniane za pomocą skali samooceny depresji Becksa (BDI-II), która składa się z 21 pozycji. Kontrolę emocji, przetwarzanie, unikanie i tłumienie można określić ilościowo za pomocą 25-punktowej Skali Procesu Emocjonalnego (EPS-D). Dodatkowo do oceny dobrostanu psychicznego zostanie wykorzystany Kwestionariusz osobowości Triera (TPF). Kwestionariusze zostaną wręczone probantom podczas OGTT i należy je wypełnić w okresie oczekiwania pomiędzy pobraniami krwi. Kwestionariusze zostaną następnie przeanalizowane przez psychologa zaangażowanego w to badanie, Mag. Maria-Christine Mautner. Jeżeli pacjent w kwestionariuszu psychologicznym wykaże zwiększone ryzyko narażenia siebie lub innych, zostanie o tym poinformowany i natychmiast skierowany do centrum interwencji kryzysowej Szpitala Ogólnego w Wiedniu.

4.4. Inne parametry Ciśnienie krwi i tętno będą mierzone za pomocą urządzenia OMRON 705 na lewym ramieniu po co najmniej 10 minutach odpoczynku. Waga będzie mierzona na skalibrowanej wadze elektronicznej (SECA 877/888) z dokładnością do 0,1 kg, w lekkim ubraniu i bez butów. Wskaźnik masy ciała zostanie obliczony na podstawie zmierzonej masy ciała i podanego wzrostu. Obwód talii zostanie zmierzony dwukrotnie w punkcie środkowym pomiędzy dolną krawędzią klatki piersiowej i zostanie zarejestrowana średnia z dwóch pomiarów.

5. Statystyka i analiza danych Po zakończeniu badania będziemy dysponować danymi z kilku punktów czasowych. Dokładniej, zmierzymy skurczową i rozkurczową czynność serca, zawartość tłuszczu w wątrobie, trzustce i mięśniu sercowym, stosunek tłuszczu podskórnego do trzewnego, zmienne dotyczące funkcjonalności układu insulinowego, informacje na temat depresji, kontroli emocji i zachowania, a także adiponektyny i stężenie betatrofiny po 2, 5 i 10 latach leczenia. Początkowo dane zostaną sprawdzone pod kątem rozkładu normalnego za pomocą testów Kołmogorowa-Smirnowa i Shapiro-Wilksa. W razie potrzeby zostanie przeprowadzona transformacja logarytmiczna. Porównania pomiędzy różnymi punktami czasowymi zostaną przeprowadzone przy użyciu ANOVA z powtarzanym pomiarem. Ewentualne korelacje zostaną sprawdzone przy użyciu współczynników korelacji Pearsona lub Spearmana. Dane zostaną również przedstawione, odpowiednio, jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana ± rozstęp międzykwartylowy. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie α < 0,05. Dane zostaną przetestowane przy użyciu oprogramowania IBM SPSS Statistics (wersja 29, IBM, Nowy Jork, USA).

6. Część etyczna Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską (1964) i wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej.

Terapia hormonalna afirmująca płeć probantów jest wskazana klinicznie i całkowicie niezależna od naszego badania. Badanie nie ma wpływu na skład, początek, czas trwania ani zakończenie leczenia. Wszyscy uczestnicy otrzymają szczegółowe informacje o pacjencie i podpiszą formularze świadomej zgody przed włączeniem do badania. Osoby probujące będą mogły w każdej chwili wycofać się z badania. Dodatkowo zespół badawczy ma prawo usunąć uczestników z badania, jeśli zostały spełnione kryteria wykluczenia lub udział w badaniu nie leży w interesie probanda.

Nie oczekuje się żadnych znaczących skutków ubocznych w przypadku żadnej z procedur uwzględnionych w badaniu. W przypadku ewentualnych niepokojących wyników badań, badani zostaną zaproszeni na konsultację i skierowani do odpowiednich procedur diagnostycznych lub terapeutycznych. Jeżeli pacjent w kwestionariuszu psychologicznym wykaże zwiększone ryzyko narażenia siebie lub innych, zostanie natychmiast skierowany do centrum interwencji kryzysowej Szpitala Ogólnego w Wiedniu.

7. Zasoby ludzkie, ośrodki badawcze, kooperacje Proponowane badanie będzie prowadzone w Katedrze Endokrynologii i Metabolizmu (kierownik: Uniw. prof. dr Alexandra Kautzky-Willer; współpracownicy: dr Carola Deischinger, dr Jürgen Harreiter, dr Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, dr Lana Kosi-Trebotic), Klinika Położnictwa i Ginekologii, Oddział Endokrynologii Ginekologicznej i Medycyny Rozrodu, Oddział Zaburzeń Tożsamości Płciowej (MD Ulrike Kaufmann) Uniwersytetu Medycznego w Wiedniu / Szpital Ogólny w Wiedniu . oraz High Field MR Center (współpracownicy: Ivica Just, mgr PhD; Mag. dr Radka Klepochova; doc. prof. dr Martin Krššák).

8. Znaczenie i implikacje badania Pomimo tego, że hormonoterapia afirmująca płeć jest zazwyczaj interwencją długoterminową, większość badań nad jej efektami dotyczy jedynie efektów krótkoterminowych. Zatem istnieje oczywista potrzeba przeprowadzenia bardziej podłużnych badań nad długoterminowymi skutkami GAHT, aby lepiej ocenić potencjalne skutki terapii hormonalnej afirmującej płeć i zapewnić lepiej spersonalizowaną opiekę nad pacjentem. Celem naszego badania jest uzyskanie lepszego wglądu w średnio- i długoterminowe skutki leczenia hormonalnego afirmującego płeć zarówno u kobiet transpłciowych, jak i u transpłciowych mężczyzn.

Ponadto, poza naszym badaniem pilotażowym, nie są nam znane żadne badania obejmujące pomiary SAT, VAT, zawartości tłuszczu w wątrobie, trzustce i mięśniu sercowym oraz czynności serca za pomocą MRI i MRS u osób stosujących terapię hormonalną afirmującą płeć.