Könsbejakande hormonterapi och dess inverkan på hjärtmuskelmassa och hjärtfunktion, hjärta, lever och bukspottkörtelfettinnehåll

Bakgrund Könsbejakande hormonbehandling är en behandling som används av många transpersoner som strävar efter fysisk övergång. Under denna behandling minskar den endogena produktionen av könshormoner, och de kompletteras med könshormonerna av det kön som personen identifierar sig med. Dessa djupgående förändringar i transpersoners hormonella profiler har visat sig vara associerade med förändringar i kardiovaskulära parametrar, insulinsystemet, kroppssammansättningen och det psykologiska tillståndet.

När det gäller transpersoner under GAHT verkar behandlingen vara förknippad med utvecklingen av en mindre gynnsam, mer aterogen lipidprofil, med en ökning av triglycerider och lågdensitetslipoproteinnivåer (LDL), samtidigt som den upplever en minskning av höga -densitetslipoprotein (HDL). Å andra sidan verkar transpersoner under GAHT utveckla högre nivåer av triglycerider, med små eller inga förändringar i LDL- och HLD-nivåer. Dessutom verkar GAHT ha en effekt på kroppssammansättningen - hos transpersoner är GAHT förknippat med en minskning av fettmassan, å andra sidan är GAHT hos transpersoner kopplat till en ökning av totalt kroppsfett. Dessa förändringar verkar inte vara förknippade med en signifikant förändring av den viscerala fettmassan i någon av grupperna (Klaver et al., 2022).

Trots de dokumenterade effekterna av GAHT på kardiovaskulära riskfaktorer är det fortfarande inte helt klart om dessa effekter är tillräckligt betydande för att orsaka signifikanta förändringar i kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet. De tidigare resultaten tyder dock på att transkönade kvinnor har en högre risk att drabbas av en ischemisk stroke eller hjärtinfarkt jämfört med cisköna kvinnor, medan det inte finns några konsekventa bevis som dokumenterar en ökning av cerebrovaskulära och hjärt-kärlsjukdomar transpersoner jämfört med cisköna män.

Forskningen om förändringar i glukoshomeostas har hittills inte gett avgörande långsiktiga resultat. Ändå finns det en dokumenterad tendens till en lätt försämring av insulinkänsligheten hos transpersoner, medan effekterna av GAHT på insulinresistens hos transpersoner är förknippade med antingen ingen förändring eller en liten förbättring.

Könsbejakande hormonbehandling verkar också ha en inverkan på patienternas psykologiska och kognitiva tillstånd, till exempel har den förts i samband med en lindring av depressiva symtom. Dessutom finns det dokumenterade morfologiska och funktionella förändringar i hjärnan hos personer som tar GAHT. Dessa förändringar kan åtföljas av förändringar i neuropsykologiska processer, inklusive till exempel känslomässig reglering. Dessutom finns det en brist på data om möjliga förändringar i exekutiva funktioner hos transpersoner, särskilt när det gäller longitudinella förändringar under GAHT.

Långtidsstudier saknas fortfarande på området för följdsjukdomar av GAHT. Därför syftar vi till att observera och undersöka psykologiska och kardiovaskulära effekter av GAHT på lång sikt.

3.3. Studiedesign Studien är utformad som en prospektiv longitudinell monocentrisk observationsstudie som jämför kardiovaskulära och psykologiska effekter av GAHT efter 2, 5 och 10 år med GAHT med patientens status före GAHT. Vi siktar på att registrera alla deltagare i vår pilotstudie (EK 1629/2017) som startade GAHT under de senaste två åren och därmed har genomfört de psykologiska bedömningarna innan GAHT startar.

Vid varje besök kommer våra probands att genomgå en magnetisk resonansskanning, ett oralt glukostoleranstest, samt en omfattande blodanalys och en bedömning av de antropometriska parametrarna. Dessutom kommer patienthistorien och självutvärdering med standardiserade psykologiska tester att utföras vid varje besök. Studien kommer att omfatta 3 separata studiebesök, efter 2, 5 och 10 års behandling.

3.4. Ämnesavsnitt Vår studie syftar till att registrera transpersoner som deltog i vår pilotstudie. 30 transpersoner och 30 transpersoner kommer att rekryteras från poolen av deltagare i den tidigare pilotstudien (EK 1629/2017). Studien kommer att omfatta transpersoner mellan 18 och 99 år, som har tagit könsbejakande hormonbehandling under de senaste 2 åren. Studien kommer inte att inkludera en placebogrupp eller en kontrollgrupp, och den kommer inte att störa den könsbejakande hormonbehandlingen på något sätt beträffande behandlingens sammansättning och tidsförlopp.

3.5. Hormoner/behandlingsprotokoll Våra probands könsbekräftande hormonbehandlingsprotokoll är baserade på protokollen som används av polikliniken specialiserad på könsbekräftande hormonbehandling vid avdelningarna för endokrinologi och metabolism samt gynekologi och obstetrik vid Wiens allmänna sjukhus/medicinska universitetet i Wien. Wien. GAHT för våra probands ordineras och hanteras oberoende av studien, och studien har ingen effekt på behandlingen.

Transpersoner som ingår i denna studie får östrogen, antingen transdermalt (Estrogel-Gel®, Estradot® eller Estramon®) eller oralt (Estrofem®). Vid behov kan behandlingen kompletteras med cyproteronacetat (Androcur®), och/eller en alfa-5-reduktashämmare (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®).

Transpersoner som ingår i denna studie får testosteron antingen intramuskulärt (Nebido®) eller transdermalt (Testogel® eller Testavan®). Vid behov kan behandlingen kompletteras med lynestrenol (Orgametrill®).

Vidare kan behandlingen i båda kohorterna vid behov kompletteras med GnRH-analoger, såsom triptorelinacetat (Decapeptyl® eller leuprorelinacetat var 3:e månad (Trenantone®).

4. Metoder och material Alla mätningar och bedömningar kommer att utföras efter en nattfasta på minst 8 timmar.

4.1. Magnetisk resonanstomografi och spektroskopi Magnetisk resonansspektroskopi är en möjlig icke-invasiv metod för att kvantifiera ektopisk ackumulering av lipider. Intramyokardiell, lever- och pankreasfetthalt, såväl som subkutant och visceralt fett och parametrar för hjärtfunktion kommer att mätas med hjälp av magnetisk resonanstomografi och magnetisk resonansspektroskopi i en 3-Tesla Magnetom PrismaFit-magnet (Siemens Healthliners, Erlangen, Tyskland). Magnetisk resonanstomografi och spektroskopi kommer att genomföras i enlighet med etablerade protokoll, som tidigare har använts i vår pilotstudie.

För mätningar av visceral och subkutan fettvävnad kommer T1-vägda visualiseringar i en axiell skiva i L2/L3-området att användas. Bukspottkörtelns fettinnehåll kommer att kvantifieras enligt ett protokoll som liknar ett tidigare publicerat av Al-Mrabeh et al., som använder fettfraktionsbilder härledda från Dixon-bildsekvenser med flera eko. Dessutom kommer fetthalten i levern och hjärtmuskeln att bedömas med korttidssingel voxelspektroskopi respektive elektrokardiogramstyrd spektroskopi.

4.2. Blodarbete och oralt glukostoleranstest Vår studie kommer att omfatta omfattande blodprov med analys av metabola parametrar, kardiovaskulära riskfaktorer och olika andra biomarkörer. Efter den första blodtagningen kommer ett oralt glukostoleranstest att utföras. Efter att ha tagit baslinjeprovet kommer probanden att uppmanas att få i sig 75 gram glukos löst i 200 ml vatten. Därefter kommer blodprov att tas 30, 60, 90 och 120 minuter efter glukosintaget och koncentrationerna av glukos, insulin och c-peptid kommer att mätas från proverna. För de upprepade blodtapparna placeras en intravenös kanyl företrädesvis i kubitalvenen. De uppmätta koncentrationerna kommer att användas för att beräkna surrogatmarkörerna för insulinkänslighet/insulinresistens (HOMA-IR, Matsuda-Index, Stumvoll första och andra fasindex).

Proverna kommer att analyseras vid ett ISO 9001-certifierat laboratorium vid Wiens allmänna sjukhus, enligt de etablerade protokollen från Institutet för laboratoriemedicin. Adiponectin och betatropin kommer att mätas med humana ELISA-kit från företaget Biovendor.

4.3. Bedömning av psykologiskt och kognitivt tillstånd Patienterna kommer att uppmanas att fylla i 3 standardiserade frågeformulär för en bedömning av deras psykologiska och kognitiva tillstånd. Depressiva symtom kommer att utvärderas av Becks depressionsinventeringsskala (BDI-II) som består av 21 poster. Känslokontroll, bearbetning, undvikande och förtryck kommer att kvantifieras med den 25-delade Emotional Process Scale (EPS-D). Dessutom kommer Triers personlighetsenkät (TPF) att användas för att utvärdera psykiskt välbefinnande. Frågeformulären kommer att lämnas till probanden under OGTT och är avsedda att fyllas i under väntetiderna mellan blodtagningarna. Frågeformulären kommer sedan att analyseras av den psykolog som är involverad i denna studie, Mag. Maria-Christine Mautner. Om en patient visar en ökad risk för fara för sig själv eller andra i ett psykologiskt frågeformulär, kommer patienten att informeras och de kommer omedelbart att hänvisas till krisinsatscentret på Wiens allmänna sjukhus.

4.4. Andra parametrar Blodtryck och hjärtfrekvens kommer att mätas med en OMRON 705-enhet på vänster arm efter minst 10 minuter i vila. Vikten kommer att mätas på en kalibrerad elektronisk våg (SECA 877/888) till närmaste 0,1 kg med lätta kläder och inga skor. Body mass index kommer att beräknas från den uppmätta vikten och självrapporterade längden. Midjeomkretsen kommer att mätas vid mittpunkten mellan bröstkorgens nedre kant två gånger, och medelvärdet av de två mätningarna kommer att registreras.

5. Statistisk och dataanalys Efter avslutad studie kommer vi att ha data vid flera tidpunkter. För att vara exakt kommer vi att ha mätt systolisk och diastolisk hjärtfunktion, lever-, pankreas- och myokardfetthalt, subkutant till visceralt fettförhållande, variabler om insulinsystemets funktionalitet, information om depression, känslor och beteendekontroll samt adiponectin och betatrofinkoncentration efter 2, 5 och 10 år av behandlingen. Inledningsvis kommer data att testas för normalfördelning med hjälp av Kolmogorov-Smirnov- och Shapiro-Wilks-testerna. Vid behov kommer logaritmisk transformation att utföras. Jämförelserna mellan de olika tidpunkterna kommer att utföras med ett upprepat mått ANOVA. Möjliga korrelationer kommer att testas med Pearsons eller Spearmans korrelationskoefficienter. Data kommer också att presenteras som medelvärde ± standardavvikelse, eller median ± interkvartilintervall, beroende på vad som är lämpligt. Signifikansnivån sätts till α < 0,05. Uppgifterna kommer att testas med hjälp av IBM SPSS Statistics Software (version 29, IBM, New York, USA).

6. Etiskt avsnitt Studien kommer att utföras enligt Helsingforsdeklarationen (1964) och riktlinjerna för god klinisk praxis.

Den könsbejakande hormonbehandlingen av probanderna är kliniskt indicerad och helt oberoende av vår studie. Studien påverkar inte sammansättningen, starten, varaktigheten eller slutet av behandlingen. Alla försökspersoner kommer att få en noggrann patientinformation och kommer att underteckna informerade samtyckesformulär innan de inkluderas i studien. Probanden kommer att kunna dra sig ur studien när som helst. Dessutom har studieteamet rätt att ta bort deltagare från studien om uteslutningskriterierna har uppfyllts, eller om deltagandet i studien inte är i den probands bästa intresse.

Inga signifikanta biverkningar förväntas av någon av de ingrepp som ingår i studien. Vid eventuella fynd som gjorts under undersökningarna kommer probanderna att erbjudas en konsultation och hänvisas till lämpliga diagnostiska eller terapeutiska procedurer. Om en patient visar en ökad risk för fara för sig själv eller andra i ett psykologiskt frågeformulär, kommer de omedelbart att hänvisas till krisinsatscentret på Wiens allmänna sjukhus.

7. Mänskliga resurser, studieplatser, samarbeten Den föreslagna studien kommer att genomföras vid Institutionen för endokrinologi och metabolism (chef: Univ. Prof. Dr Alexandra Kautzky-Willer; medarbetare: Dr. Carola Deischinger, Dr. Jürgen Harreiter, Dr. Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, Dr. Lana Kosi-Trebotic), avdelningen för obstetrik och gynekologi, avdelningen för gynekologisk endokrinologi och reproduktionsmedicin, enheten för könsidentitetsstörning (Ulrike Kaufmann, MD) vid Wiens medicinska universitet/Allmänna sjukhuset i Wien . och High Field MR Center (medarbetare: Ivica Just, MSc PhD; Mag. Radka Klepochova, PhD; Assoc. Prof. Dr. Martin Krššák).

8. Studiens relevans och implikationer Trots att könsbejakande hormonbehandling vanligtvis är en långtidsintervention, ägnar sig majoriteten av forskningen kring dess effekter endast de kortsiktiga effekterna. Det finns alltså ett uppenbart behov av mer longitudinell forskning om de långsiktiga effekterna av GAHT för att på ett mer ändamålsenligt sätt kunna bedöma de potentiella effekterna av könsbejakande hormonbehandling och ge bättre personlig patientvård. Vår studie syftar till att ge mer insikt om effekterna på medellång till lång sikt av könsbejakande hormonbehandling hos både transpersoner och transpersoner.

Vidare, förutom vår pilotstudie, känner vi inte till en studie som inkluderar MRT- och MRS-assisterade mätningar av SAT, VAT, fetthalt i lever, pankreas och myokard samt hjärtfunktion hos personer som tar könsbejakande hormonbehandling.