La terapia ormonale che afferma il genere e il suo impatto sulla massa miocardica e sulla funzione cardiaca, sul contenuto di grasso del cuore, del fegato e del pancreas

Background La terapia ormonale per l'affermazione del genere è un trattamento utilizzato da molti individui transgender che mirano alla transizione fisica. Durante questo trattamento si riduce la produzione endogena di ormoni sessuali, che vengono integrati dagli ormoni sessuali del sesso con cui la persona si identifica. È stato dimostrato che questi profondi cambiamenti nei profili ormonali delle persone transgender sono associati a cambiamenti nei parametri cardiovascolari, nel sistema insulinico, nella composizione corporea e nello stato psicologico.

Nel caso degli uomini transgender sottoposti a GAHT, il trattamento sembra essere associato allo sviluppo di un profilo lipidico meno favorevole e più aterogenico, con un aumento dei trigliceridi e dei livelli di lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL), riscontrando anche una diminuzione dei livelli elevati di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL). -lipoproteine ​​​​di densità (HDL). D’altra parte, le donne transgender sottoposte a GAHT sembrano sviluppare livelli più elevati di trigliceridi, con cambiamenti minimi o nulli nei livelli di LDL e HLD. Inoltre, il GAHT sembra avere un effetto sulla composizione corporea: negli uomini transgender il GAHT è associato ad una diminuzione della massa grassa, mentre nelle donne transgender il GAHT è collegato ad un aumento del grasso corporeo totale. Questi cambiamenti non sembrano essere associati a un cambiamento significativo nella massa grassa viscerale in nessuno dei due gruppi (Klaver et al., 2022).

Nonostante gli effetti documentati del GAHT sui fattori di rischio cardiovascolare, non è ancora del tutto chiaro se questi effetti siano sufficientemente significativi da causare cambiamenti significativi nella morbilità e mortalità cardiovascolare. Tuttavia, i risultati precedenti suggeriscono che le donne transgender hanno un rischio maggiore di subire un ictus ischemico o un infarto miocardico rispetto alle donne cisgender, mentre non vi sono prove coerenti che documentino un aumento di uomini transgender con malattie cerebrovascolari e cardiovascolari rispetto agli uomini cisgender.

La ricerca sui cambiamenti nell’omeostasi del glucosio non ha finora fornito risultati conclusivi a lungo termine. Tuttavia, esiste una tendenza documentata verso un leggero peggioramento della sensibilità all’insulina nelle donne transgender, mentre gli effetti del GAHT sulla resistenza all’insulina negli uomini transgender sono associati a nessun cambiamento o a un piccolo miglioramento.

Il trattamento ormonale con affermazione del genere sembra avere un impatto anche sullo stato psicologico e cognitivo dei pazienti, ad esempio è stato messo in relazione con l'attenuazione dei sintomi depressivi. Inoltre, sono stati documentati cambiamenti morfologici e funzionali nel cervello delle persone che assumono GAHT. Questi cambiamenti potrebbero essere accompagnati da cambiamenti nei processi neuropsicologici, inclusa, ad esempio, la regolazione emotiva. Inoltre, mancano dati sui possibili cambiamenti nelle funzioni esecutive nelle persone transgender, soprattutto per quanto riguarda i cambiamenti longitudinali nell’ambito del GAHT.

Mancano ancora studi a lungo termine sull’ambito delle sequele del GAHT. Pertanto, miriamo a osservare e studiare gli effetti psicologici e cardiovascolari del GAHT a lungo termine.

3.3. Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio osservazionale prospettico longitudinale monocentrico che confronta gli effetti cardiovascolari e psicologici del GAHT dopo 2, 5 e 10 anni di GAHT con lo stato del paziente prima del GAHT. Il nostro obiettivo è arruolare tutti i partecipanti al nostro studio pilota (EK 1629/2017) che hanno iniziato GAHT negli ultimi due anni e hanno quindi completato le valutazioni psicologiche prima dell'inizio del GAHT.

Ad ogni visita, i nostri probandi verranno sottoposti ad una risonanza magnetica, ad un test di tolleranza al glucosio orale, nonché ad un'analisi approfondita del sangue e ad una valutazione dei parametri antropometrici. Inoltre, ad ogni visita verrà eseguita l'anamnesi del paziente e l'autovalutazione con test psicologici standardizzati. Lo studio includerà 3 visite di studio separate, dopo 2, 5 e 10 anni di trattamento.

3.4. Sezione tematica Il nostro studio mira ad arruolare i probandi transgender che hanno preso parte al nostro studio pilota. 30 donne transgender e 30 uomini transgender saranno reclutati dal pool di partecipanti al precedente studio pilota (EK 1629/2017). Lo studio includerà partecipanti transgender di età compresa tra 18 e 99 anni, che hanno assunto una terapia ormonale per l'affermazione del genere negli ultimi 2 anni. Lo studio non includerà un gruppo placebo o un gruppo di controllo e non interferirà in alcun modo con la terapia ormonale di affermazione del genere per quanto riguarda la composizione e il decorso del trattamento.

3.5. Ormoni/protocolli di trattamento I protocolli di trattamento ormonale per l'affermazione del genere dei nostri probandi si basano sui protocolli utilizzati dalla clinica ambulatoriale specializzata nel trattamento ormonale per l'affermazione del genere presso i Dipartimenti di Endocrinologia e Metabolismo, Ginecologia e Ostetricia dell'Ospedale Generale di Vienna/Università di Medicina di Vienna. Il GAHT dei nostri probandi è prescritto e gestito indipendentemente dallo studio e lo studio non ha alcun effetto sul trattamento.

Le donne transgender incluse in questo studio ricevono estrogeni, sia per via transdermica (Estrogel-Gel®, Estradot® o Estramon®) che per via orale (Estrofem®). Se necessario, il trattamento può essere integrato con ciproterone acetato (Androcur®) e/o un inibitore dell'alfa-5-reduttasi (Finasterid Actavis/Arcana/Aurobindo®).

Gli uomini transgender inclusi in questo studio ricevono testosterone per via intramuscolare (Nebido®) o transdermica (Testogel® o Testavan®). Se necessario, il trattamento può essere integrato con il lynestrenolo (Orgametril®).

Inoltre, il trattamento in entrambe le coorti può, se necessario, essere integrato con analoghi del GnRH, come la triptorelina acetato (Decapeptyl® o leuprorelina acetato ogni 3 mesi (Trenantone®).

4. Metodi e materiali Tutte le misurazioni e le valutazioni verranno eseguite dopo un digiuno notturno di almeno 8 ore.

4.1. Imaging a risonanza magnetica e spettroscopia La spettroscopia a risonanza magnetica è un possibile metodo non invasivo per quantificare l'accumulo ectopico di lipidi. Il contenuto di grasso intramiocardico, epatico e pancreatico, nonché il grasso sottocutaneo e viscerale e i parametri della funzione cardiaca saranno misurati utilizzando la risonanza magnetica e la spettroscopia di risonanza magnetica in un magnete Magnetom PrismaFit da 3 Tesla (Siemens Healthliners, Erlangen, Germania). La risonanza magnetica e la spettroscopia saranno condotte secondo protocolli stabiliti, che sono stati precedentemente utilizzati nel nostro studio pilota.

Per le misurazioni del tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo verranno utilizzate visualizzazioni T1 pesate in una sezione assiale nell'area L2/L3. Il contenuto di grasso pancreatico sarà quantificato seguendo un protocollo simile a quello precedentemente pubblicato da Al-Mrabeh et al., che utilizza immagini della frazione di grasso derivate da sequenze di imaging Dixon multi-eco. Inoltre, il contenuto di grasso epatico e miocardico sarà valutato rispettivamente mediante spettroscopia a voxel singolo a breve termine e spettroscopia dipendente dall'elettrocardiogramma.

4.2. Analisi del sangue e test di tolleranza al glucosio orale Il nostro studio includerà analisi del sangue approfondite con un'analisi dei parametri metabolici, dei fattori di rischio cardiovascolare e di vari altri biomarcatori. Dopo il prelievo di sangue iniziale, verrà eseguito un test di tolleranza al glucosio orale. Dopo aver prelevato il campione di base, ai probandi verrà chiesto di ingerire 75 grammi di glucosio disciolti in 200 ml di acqua. Successivamente, verranno prelevati campioni di sangue 30, 60, 90 e 120 minuti dopo l'ingestione di glucosio e dai campioni verranno misurate le concentrazioni di glucosio, insulina e c-peptide. Per i prelievi di sangue ripetuti, una cannula endovenosa verrà posizionata preferibilmente nella vena cubitale. Le concentrazioni misurate verranno utilizzate per calcolare i marcatori surrogati per la sensibilità all'insulina/resistenza all'insulina (HOMA-IR, Matsuda-Index, indici di prima e seconda fase di Stumvoll).

I campioni verranno analizzati presso un laboratorio certificato ISO 9001 dell'Ospedale Generale di Vienna, secondo i protocolli stabiliti dall'Istituto di Medicina di Laboratorio. L'adiponectina e la betatrofina saranno misurate mediante kit ELISA umani della società Biovendor.

4.3. Valutazione dello stato psicologico e cognitivo Ai pazienti verrà chiesto di compilare 3 questionari standardizzati per una valutazione del loro stato psicologico e cognitivo. I sintomi depressivi saranno valutati mediante la scala di autovalutazione dell'inventario della depressione di Becks (BDI-II) che consiste di 21 elementi. Il controllo, l'elaborazione, l'evitamento e la repressione delle emozioni saranno quantificati con la scala del processo emotivo (EPS-D) a 25 elementi. Inoltre, il questionario sulla personalità di Treviri (TPF) verrà utilizzato per valutare il benessere psicologico. I questionari verranno consegnati ai probandi durante l'OGTT e sono destinati ad essere compilati durante i tempi di attesa tra i prelievi. I questionari verranno poi analizzati dallo psicologo coinvolto in questo studio, Mag. Maria-Christine Mautner. Se in un questionario psicologico un paziente dovesse dimostrare un aumento del rischio di pericolo per sé o per gli altri, il paziente verrà informato e verrà immediatamente indirizzato al centro di intervento di crisi dell'Ospedale Generale di Vienna.

4.4. Altri parametri La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca verranno misurate con un dispositivo OMRON 705 sul braccio sinistro dopo un minimo di 10 minuti a riposo. Il peso sarà misurato su bilancia elettronica calibrata (SECA 877/888) con l'approssimazione di 0,1 kg indossando abiti leggeri e senza scarpe. L'indice di massa corporea verrà calcolato in base al peso misurato e all'altezza auto-riferita. La circonferenza della vita verrà misurata due volte nel punto medio tra il bordo inferiore della gabbia toracica e verrà registrata la media delle due misurazioni.

5. Analisi statistica e dati Dopo il completamento dello studio, avremo dati in diversi momenti. Per l'esattezza, avremo misurato la funzione cardiaca sistolica e diastolica, il contenuto di grasso epatico, pancreatico e miocardico, il rapporto grasso sottocutaneo/viscerale, variabili sulla funzionalità del sistema insulinico, informazioni sulla depressione, sul controllo delle emozioni e del comportamento nonché l'adiponectina. e la concentrazione di betatropina dopo 2, 5 e 10 anni di trattamento. Inizialmente, i dati verranno testati per la distribuzione normale utilizzando i test di Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-Wilks. Se necessario verrà eseguita la trasformazione logaritmica. I confronti tra i diversi punti temporali verranno eseguiti utilizzando una misura ANOVA ripetuta. Eventuali correlazioni verranno testate utilizzando i coefficienti di correlazione di Pearson o di Spearman. I dati verranno presentati anche come media ± deviazione standard o mediana ± intervallo interquartile, a seconda dei casi. Il livello di significatività sarà fissato a α < 0,05. I dati verranno testati utilizzando il software IBM SPSS Statistics (versione 29, IBM, New York, USA).

6. Sezione Etica Lo studio sarà condotto nel rispetto della Dichiarazione di Helsinki (1964) e delle linee guida di Buona Pratica Clinica.

La terapia ormonale di affermazione del genere dei probandi è clinicamente indicata e completamente indipendente dal nostro studio. Lo studio non influenza la composizione, l'inizio, la durata o la fine del trattamento. Tutti i soggetti riceveranno informazioni approfondite sul paziente e firmeranno moduli di consenso informato prima dell'inclusione nello studio. I probandi potranno ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento. Inoltre, il gruppo di studio ha il diritto di rimuovere i partecipanti dallo studio se i criteri di esclusione sono stati soddisfatti o se la partecipazione allo studio non è nel migliore interesse del probando.

Non sono attesi effetti collaterali significativi da nessuna delle procedure incluse nello studio. In caso di possibili riscontri preoccupanti emersi durante gli esami, ai probandi verrà offerto un consulto e verranno indirizzati alle opportune procedure diagnostiche o terapeutiche. Se in un questionario psicologico un paziente dovesse dimostrare un aumento del rischio di pericolo per sé o per gli altri, verrà immediatamente indirizzato al centro di intervento di crisi dell'Ospedale Generale di Vienna.

7. Risorse umane, sedi di studio, collaborazioni Lo studio proposto sarà condotto presso il Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo (responsabile: Univ. Prof.ssa Alexandra Kautzky-Willer; collaboratori: Dott.ssa Carola Deischinger, Dott.ssa Jürgen Harreiter, Dott.ssa Dorota Sluková, Mag. Maria-Christine Mautner, Dott.ssa Lana Kosi-Trebotic), Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia, Divisione di Ginecologia Endocrinologia e Medicina della Riproduzione, Unità per i Disturbi dell'Identità di Genere (Ulrike Kaufmann, MD) dell'Università di Medicina di Vienna / Ospedale Generale di Vienna . e l'High Field MR Center (collaboratori: Ivica Just, MSc PhD; Mag. Radka Klepochova, dottore di ricerca; Ass. Prof. Dott. Martin Krššák).

8. Rilevanza e implicazioni dello studio Nonostante il fatto che la terapia ormonale per l'affermazione del genere sia solitamente un intervento a lungo termine, la maggior parte della ricerca sui suoi effetti riguarda solo gli effetti a breve termine. Pertanto, esiste un’ovvia necessità di una ricerca più longitudinale sugli effetti a lungo termine del GAHT al fine di valutare i potenziali effetti della terapia ormonale di affermazione del genere in modo più appropriato e di fornire una migliore assistenza personalizzata al paziente. Il nostro studio mira a fornire maggiori informazioni sugli effetti a medio e lungo termine del trattamento ormonale di affermazione del genere sia nelle donne transgender che negli uomini transgender.

Inoltre, a parte il nostro studio pilota, non siamo a conoscenza di uno studio che includa misurazioni assistite da MRI e MRS di SAT, VAT, contenuto di grasso epatico, pancreatico e miocardico e funzione cardiaca in persone che assumono terapia ormonale di affermazione del genere.