Claudin 18.2-cílené T-buňky chimérického antigenního receptoru pro adenokarcinom žaludeční/gastroezofageální junkce

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: 18-70 let (včetně prahu);
2. Subjekt má patologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce: poté, co dostal alespoň jednu standardní léčbu, s onemocněním ve stabilním nebo progresivním stavu, a subjekt odmítá další léčbu nebo netoleruje existující terapie; Neúspěšná léčba druhé linie;
3. Čerstvě biopsie nádorové tkáně subjektu (pokud pacient nedostal cílený Claudin18.2 terapie, archivovaná nádorová tkáň do jednoho roku je přijatelná) má imunohistochemicky potvrzenou pozitivní expresi Claudinu18.2;
4. Subjekt má předpokládanou délku života ≥ 90 dní;
5. Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
6. Subjekt je ochoten podstoupit biopsii nádoru;
7. Subjekt má alespoň jednu měřitelnou nádorovou lézi při zobrazování (podle kritéria RECIST 1.1);
8. Subjekty ve fertilním věku nesmějí být kojící a citlivý těhotenský test v séru během období screeningu musí být negativní pro fertilní ženy. Všechny subjekty musí používat lékařsky uznávaná antikoncepční opatření (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepce) po celou dobu léčby a 1 rok po infuzi buněk. Muži se také musí vyhýbat dárcovství spermatu;
9. Subjekt má dostatečné rezervy orgánových funkcí: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l; Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,6×109/l; počet krevních destiček ≥ 75×109/l; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Celkový bilirubin ≤ 2 × horní hranice normálu (ULN); ALT a AST ≤ 2,5 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN, jsou-li přítomny kostní nebo jaterní metastázy); Clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultova metoda) ≥ 60 ml/min; Stabilní koagulační funkce: Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 55 % bez středně těžkého nebo těžkého perikardiálního výpotku; Základní saturace kyslíkem ve vzduchu v místnosti ≥ 92 %;
10. Subjekt je schopen zavést intravenózní přístup a mononukleární buňky periferní krve mohou být odebrány podle úsudku výzkumníka;
11. Subjekt je ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu;
12. Subjekt může dobře komunikovat se zkoušejícím, je ochoten a schopen dodržovat plán studie a dokončí studii podle požadavků studie.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti viru hepatitidy C (HCV-Ab) nebo protilátku proti Treponema pallidum (TP-Ab) nebo protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV-Ab). Jedinci, kteří jsou pozitivní jak na jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb), tak na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), budou vyloučeni.
2. Subjekt má další zhoubné nádory, kromě: vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku, lokalizovaného karcinomu prostaty, povrchového karcinomu močového měchýře, duktálního karcinomu in situ a dalších maligních nádorů s přežitím bez onemocnění delším než 5 let.
3. Subjekt má symptomatické intrakraniální metastázy.
4. Subjekt má centrální nebo rozsáhlé plicní nebo jaterní metastázy.
5. Subjekt s maximální cílovou lézí > 4,0 cm (podle kritéria RECIST 1.1).
6. Nádorová tkáň subjektů je pozitivní na expresi HER2.
7. Subjekt měl v anamnéze předchozí protinádorovou léčbu nebo účast v klinických studiích: subjekt byl léčen terapií CAR-T nebo jinou buněčnou terapií s upravenými geny; subjekt se účastnil jiných klinických studií do 28 dnů před screeningem; Subjekt podstoupil lokální radioterapii nebo chemoterapii s malou molekulou během 7 dnů před leukaferézou nebo během alespoň pěti poločasů (podle toho, co je delší); subjekt dostával denně systémové kortikosteroidy ≥ 15 mg během 7 dnů před leukaferézou, s výjimkou inhalačních kortikosteroidů.
8. Subjekt byl očkován do 28 dnů před screeningem.
9. Subjekt má stavy vyžadující použití systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků během období studie, jak určí zkoušející.
10. Subjekt má akutní toxické reakce z předchozích léčeb, které se nezlepšily na stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou hematologické toxicity, alopecie a příhod, které výzkumník považuje za tolerovatelné).
11. Subjekt má život ohrožující hypersenzitivní reakce nebo jiné intolerance na cyklofosfamid, fludarabin nebo paklitaxel vázaný na albumin nebo těžkou hypersenzitivitu na lidský sérový albumin, DMSO nebo jiné látky.
12. Subjekt podstoupil celkovou anestezii během 28 dnů před screeningem nebo se nezotavil a klinicky nestabilizoval po předchozí chirurgické léčbě, nebo se očekává, že během studie podstoupí celkovou anestezii.
13. Subjekt má jakékoli nestabilní kardiovaskulární onemocnění během 180 dnů před screeningem, včetně, ale bez omezení, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání (třída ≥ III podle New York Heart Association [NYHA]), závažných arytmií vyžadujících medikaci nebo podstoupil kardiovaskulární intervenci, koronární tepnu stentování nebo aortokoronární bypass do 180 dnů před screeningem.
14. Subjekt má onemocnění nebo anamnézu poruch centrálního nervového systému, jako je epilepsie, cerebrální ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakákoli autoimunitní onemocnění zahrnující CNS.
15. Subjekt má nekontrolovanou nebo vyžadující intravenózní léčbu plísňových, bakteriálních, virových nebo jiných infekcí v době screeningu.
16. Subjekt má v době screeningu nekontrolované nebo aktivní vředy nebo gastrointestinální krvácení.
17. Subjekt má aktivní autoimunitní onemocnění (včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, Sjögrenova syndromu, revmatoidní artritidy, psoriázy, roztroušené sklerózy, zánětlivého onemocnění střev, Hashimotovy tyreoiditidy atd., s výjimkou hypotyreózy, kterou lze kontrolovat pouze hormonální substituční terapií ).
18. Subjekt má tendenci ke krvácení a trombóze, včetně: subjektu, který měl významné klinicky významné krvácivé příznaky nebo definitivní tendence ke krvácení během 90 dnů před screeningem, subjektu, který má genetické nebo získané krvácení a trombotické tendence (např. hemofilie, poruchy koagulace, hyperfunkce sleziny), subjekt, který podstupuje trombolýzu nebo antikoagulační terapii a subjekt, který měl události arteriální/venózní trombózy během 180 dnů před screeningem, jako je cerebrovaskulární onemocnění (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza a plicní embolie.
19. Subjekt má v anamnéze zneužívání návykových látek s psychiatrickými drogami a není schopen abstinovat, nebo s anamnézou psychiatrických poruch.
20. Subjekt má jiné situace, ve kterých zkoušející považuje za nevhodné pro účast v této klinické studii.