Т-клетки химерного антигенного рецептора клаудина 18.2 при аденокарциноме желудка/желудочно-пищеводного перехода

Критерии включения:

1. Возраст: 18-70 лет (включая порог);
2. У субъекта патологически подтверждена местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома желудка/пищеводного перехода: он получил по крайней мере одно стандартное лечение, заболевание находится в стабильном или прогрессирующем состоянии, и субъект отказывается от дальнейшего лечения или имеет непереносимость существующих методов лечения; Неэффективное лечение второй линии;
3. Свежая биопсия опухолевой ткани субъекта (если пациент не получил целевого препарата Клаудин18.2). терапия, допускается архивирование опухолевой ткани в течение одного года) иммуногистохимически подтверждена положительная экспрессия Claudin18.2;
4. Субъект прогнозировал ожидаемую продолжительность жизни ≥ 90 дней;
5. Субъект имеет статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1;
6. Субъект желает пройти биопсию опухоли;
7. У субъекта имеется по крайней мере одно измеримое опухолевое поражение при визуализации (согласно критериям RECIST 1.1);
8. Женщины детородного возраста не должны быть кормящими, а чувствительный сывороточный тест на беременность в период скрининга должен быть отрицательным для фертильных женщин. Все субъекты должны использовать одобренные с медицинской точки зрения меры контрацепции (такие как внутриматочные спирали, противозачаточные средства) на протяжении всего периода лечения и в течение 1 года после инфузии клеток. Субъекты мужского пола также должны избегать донорства спермы;
9. Субъект имеет достаточные резервы функции органов: абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л; Абсолютное количество лимфоцитов (АЛЧ) ≥ 0,6×109/л; Количество тромбоцитов ≥ 75×109/л; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Общий билирубин ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН); АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в костях или печени); Клиренс креатинина (метод Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин; Стабильная функция коагуляции: Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 55% без умеренного или тяжелого выпота в перикард; Базовое насыщение кислородом воздуха в помещении ≥ 92%;
10. Субъект может обеспечить внутривенный доступ, и по решению исследователя можно собрать мононуклеарные клетки периферической крови;
11. Субъект готов подписать форму информированного согласия;
12. Субъект может хорошо общаться с исследователем, желает и способен соблюдать план исследования и завершит исследование в соответствии с требованиями исследования.

Критерий исключения:

1. У субъекта имеется положительный тест на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (HCV-Ab), антитела к бледной трепонеме (TP-Ab) или антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV-Ab). Субъекты с положительным результатом как на основные антитела к вирусу гепатита В (HBcAb), так и на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ будут исключены.
2. У субъекта имеются другие злокачественные опухоли, за исключением: вылеченного немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, локализованного рака простаты, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы протоков in situ и других злокачественных опухолей с безрецидивной выживаемостью, превышающей 5 лет.
3. У субъекта имеются симптоматические внутричерепные метастазы.
4. У субъекта имеются центральные или обширные метастазы в легкие или печень.
5. Субъект с максимальным целевым поражением > 4,0 см (по критериям RECIST 1.1).
6. Опухолевая ткань субъектов положительна по экспрессии HER2.
7. Субъект ранее проходил противоопухолевое лечение или участвовал в клинических исследованиях: субъект получал лечение CAR-T-терапией или другими методами клеточной терапии с редактированием генов; субъект участвовал в других клинических исследованиях в течение 28 дней до скрининга; Субъект получил местную лучевую терапию или низкомолекулярную химиотерапию в течение 7 дней до лейкафереза ​​или в течение как минимум пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше); субъект ежедневно получал системные кортикостероиды ≥ 15 мг в течение 7 дней перед лейкаферезом, за исключением ингаляционных кортикостероидов.
8. Субъект получил вакцинацию в течение 28 дней до скрининга.
9. По определению исследователя, у субъекта имеются состояния, требующие применения системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов в течение периода исследования.
10. У субъекта наблюдаются острые токсические реакции от предыдущего лечения, не достигшие степени 1 или ниже (исключая гематологическую токсичность, алопецию и явления, которые исследователь считает переносимыми).
11. У субъекта наблюдаются опасные для жизни реакции гиперчувствительности или другая непереносимость циклофосфамида, флударабина или паклитаксела, связанного с альбумином, или тяжелая гиперчувствительность к человеческому сывороточному альбумину, ДМСО или другим веществам.
12. Субъект подвергся общей анестезии в течение 28 дней до скрининга, или не выздоровел и не стабилизировался клинически после предыдущего хирургического лечения, или ожидается, что он подвергнется общей анестезии во время исследования.
13. У субъекта имеются какие-либо нестабильные сердечно-сосудистые заболевания в течение 180 дней до скрининга, включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (класс ≥ III Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]), тяжелые аритмии, требующие приема лекарств, или перенесенное сердечно-сосудистое вмешательство, поражение коронарной артерии. стентирование или аортокоронарное шунтирование в течение 180 дней до скрининга.
14. У субъекта имеется заболевание или в анамнезе расстройства центральной нервной системы, такие как эпилепсия, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любые аутоиммунные заболевания, поражающие ЦНС.
15. На момент скрининга у субъекта было неконтролируемое или требующее внутривенного лечения грибковых, бактериальных, вирусных или других инфекций.
16. На момент обследования у субъекта наблюдаются неконтролируемые или активные язвы или желудочно-кишечное кровотечение.
17. У субъекта имеются активные аутоиммунные заболевания (включая, помимо прочего, системную красную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, тиреоидит Хашимото и т. д., за исключением гипотиреоза, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией). ).
18. Субъект имеет склонность к кровотечениям и тромбозам, в том числе: субъект, у которого наблюдались значительные клинически значимые симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям в течение 90 дней до скрининга, субъект, имеющий генетическую или приобретенную склонность к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, нарушения свертываемости крови, гиперфункция селезенки), субъект, который проходит тромболизис или антикоагулянтную терапию, и субъект, у которого в течение 180 дней до скрининга наблюдались явления артериального/венозного тромбоза, такие как цереброваскулярное заболевание (включая кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии.
19. Субъект в анамнезе злоупотреблял психоактивными веществами и психиатрическими препаратами и не мог отказаться от них, или имел в анамнезе психические расстройства.
20. У субъекта возникли другие ситуации, в которых исследователь считает неподходящим для участия в данном клиническом исследовании.