Células T del receptor de antígeno quimérico dirigido a Claudin 18.2 para el adenocarcinoma de la unión gástrica/gastroesofágica

Criterios de inclusión:

1. Edad: 18-70 años (incluido el umbral);
2. El sujeto tiene adenocarcinoma de unión gástrica/gastroesofágica localmente avanzado o metastásico confirmado patológicamente: haber recibido al menos un tratamiento estándar, con la enfermedad en estado estable o progresivo, y el sujeto rechazando tratamiento adicional o siendo intolerante a las terapias existentes; Tratamiento de segunda línea fallido;
3. Tejido tumoral recién biopsiado del sujeto (si el paciente no ha recibido Claudin18.2 dirigido (terapia, tejido tumoral archivado dentro de un año es aceptable) tiene expresión positiva confirmada por inmunohistoquímica de Claudin18.2;
4. El sujeto tiene una esperanza de vida prevista ≥ 90 días;
5. El sujeto tiene un estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);
6. El sujeto está dispuesto a someterse a una biopsia del tumor;
7. El sujeto tiene al menos una lesión tumoral medible en las imágenes (según los criterios RECIST 1.1);
8. Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando y la prueba de embarazo en suero sensible durante el período de detección debe ser negativa para mujeres fértiles. Todos los sujetos deben utilizar medidas anticonceptivas médicamente aceptadas (como dispositivos intrauterinos, anticonceptivos) durante todo el período de tratamiento y 1 año después de la infusión de células. Los varones también deben evitar la donación de esperma;
9. El sujeto tiene reservas adecuadas de función orgánica: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l; Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 0,6×109/L; Recuento de plaquetas ≥ 75×109/L; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Bilirrubina total ≤ 2 × límite superior normal (LSN); ALT y AST ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5 × LSN si hay metástasis óseas o hepáticas); Aclaramiento de creatinina (método de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min; Función de coagulación estable: tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; La ecocardiografía muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 55 % sin derrame pericárdico moderado o grave; Saturación inicial de oxígeno en el aire ambiente ≥ 92%;
10. El sujeto puede establecer un acceso intravenoso y se pueden recolectar células mononucleares de sangre periférica según el criterio del investigador;
11. El sujeto está dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado;
12. El sujeto puede comunicarse bien con el investigador, está dispuesto y es capaz de cumplir con el plan de estudio y completará el estudio según los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. El sujeto tiene una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (HCV-Ab) o el anticuerpo contra Treponema pallidum (TP-Ab) o el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV-Ab). Los sujetos que sean positivos tanto para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) como para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB serán excluidos.
2. El sujeto tiene otros tumores malignos, excepto: cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma cervical in situ, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma ductal in situ y otros tumores malignos con supervivencia libre de enfermedad superior a 5 años.
3. El sujeto tiene metástasis intracraneales sintomáticas.
4. El sujeto tiene metástasis pulmonares o hepáticas centrales o extensas.
5. Sujeto con una lesión diana máxima> 4,0 cm (según los criterios RECIST 1.1).
6. El tejido tumoral de los sujetos es positivo para la expresión de HER2.
7. El sujeto tiene antecedentes de tratamiento antitumoral previo o participación en ensayos clínicos: el sujeto ha recibido tratamiento con terapia CAR-T u otras terapias celulares editadas genéticamente; el sujeto ha participado en otros ensayos clínicos dentro de los 28 días anteriores a la selección; El sujeto ha recibido radioterapia local o quimioterapia de molécula pequeña dentro de los 7 días anteriores a la leucocitaféresis, o dentro de al menos cinco vidas medias (lo que sea más largo); El sujeto ha recibido corticosteroides sistémicos diarios ≥ 15 mg dentro de los 7 días anteriores a la leucocitaféresis, excepto corticosteroides inhalados.
8. El sujeto recibió la vacuna dentro de los 28 días anteriores a la evaluación.
9. El sujeto tiene condiciones que requieren el uso de corticosteroides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores durante el período del estudio, según lo determine el investigador.
10. El sujeto tiene reacciones tóxicas agudas de tratamientos anteriores que no se recuperaron al Grado 1 o inferior (excluyendo toxicidad hematológica, alopecia y eventos considerados tolerables por el investigador).
11. El sujeto tiene reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales u otras intolerancias a la ciclofosfamida, fludarabina o paclitaxel unido a albúmina, o hipersensibilidad grave a la albúmina sérica humana, DMSO u otras sustancias.
12. El sujeto se sometió a anestesia general dentro de los 28 días anteriores a la selección, o no se recuperó ni se estabilizó clínicamente después de un tratamiento quirúrgico previo, o se espera que se someta a anestesia general durante el estudio.
13. El sujeto tiene alguna enfermedad cardiovascular inestable dentro de los 180 días anteriores a la evaluación, que incluyen, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (clase ≥ III de la New York Heart Association [NYHA]), arritmias graves que requieren medicación o se sometió a una intervención cardiovascular, arteria coronaria. colocación de stent o injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 180 días anteriores a la evaluación.
14. El sujeto tiene una enfermedad o antecedentes de trastornos del sistema nervioso central, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune que afecte al SNC.
15. El sujeto tiene infecciones no controladas o que requieren tratamiento intravenoso para infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras en el momento de la evaluación.
16. El sujeto tiene úlceras o hemorragia gastrointestinal activas o no controladas en el momento de la evaluación.
17. El sujeto tiene enfermedades autoinmunes activas (que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, tiroiditis de Hashimoto, etc., con la excepción del hipotiroidismo que puede controlarse únicamente mediante terapia de reemplazo hormonal). ).
18. El sujeto tiene tendencia hemorrágica y trombótica, que incluye: sujeto que tuvo síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencias hemorrágicas definidas dentro de los 90 días anteriores a la evaluación, sujeto que tiene tendencias hemorrágicas y trombóticas genéticas o adquiridas (p. ej., hemofilia, trastornos de la coagulación, hiperfunción esplénica), sujeto que está sometido a trombólisis o terapia anticoagulante y sujeto que tuvo eventos de trombosis arterial/venosa dentro de los 180 días anteriores a la selección, como enfermedad cerebrovascular (incluida hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.
19. El sujeto tiene antecedentes de abuso de sustancias con drogas psiquiátricas y no puede abstenerse, o con antecedentes de trastornos psiquiátricos.
20. El sujeto tiene otras situaciones en las que el investigador considera inadecuadas para participar en este estudio clínico.