Claudin 18.2-gezielte chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen für das Adenokarzinom des Magen-/gastroösophagealen Übergangs

Einschlusskriterien:

1. Alter: 18–70 Jahre (einschließlich Schwellenwert);
2. Das Subjekt hat ein pathologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom des Magen-/gastroösophagealen Übergangs: Es hat mindestens eine Standardbehandlung erhalten, wobei sich die Krankheit in einem stabilen oder fortschreitenden Zustand befindet und das Subjekt eine weitere Behandlung verweigert oder bestehende Therapien nicht verträgt; Versagen der Zweitlinienbehandlung;
3. Frisch biopsiertes Tumorgewebe des Probanden (sofern der Patient nicht gezielt Claudin18.2 erhalten hat). Therapie, archiviertes Tumorgewebe innerhalb eines Jahres ist akzeptabel) hat immunhistochemisch eine positive Expression von Claudin18.2 bestätigt;
4. Der Proband hat eine Lebenserwartung von ≥ 90 Tagen vorhergesagt;
5. Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1;
6. Der Proband ist bereit, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen.
7. Das Subjekt hat mindestens eine messbare Tumorläsion in der Bildgebung (gemäß RECIST 1.1-Kriterien);
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und ein empfindlicher Serumschwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums muss bei fruchtbaren Frauen negativ ausfallen. Alle Probanden müssen während des gesamten Behandlungszeitraums und 1 Jahr nach der Zellinfusion medizinisch anerkannte Verhütungsmaßnahmen (wie Intrauterinpessare, Verhütungsmittel) anwenden. Auch männliche Probanden müssen eine Samenspende vermeiden;
9. Das Subjekt verfügt über ausreichende Organfunktionsreserven: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×109/L; Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,6×109/L; Thrombozytenzahl ≥ 75×109/L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Gesamtbilirubin ≤ 2 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); ALT und AST ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Knochen- oder Lebermetastasen vorhanden sind); Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Methode) ≥ 60 ml/min; Stabile Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Die Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55 % ohne mittelschweren oder schweren Perikarderguss; Ausgangssauerstoffsättigung in der Raumluft ≥ 92 %;
10. Das Subjekt ist in der Lage, einen intravenösen Zugang herzustellen, und mononukleäre Zellen des peripheren Bluts können nach Einschätzung des Untersuchers gesammelt werden.
11. Der Proband ist bereit, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
12. Der Proband kann gut mit dem Prüfer kommunizieren, ist bereit und in der Lage, den Studienplan einzuhalten und wird die Studie gemäß den Studienanforderungen abschließen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband weist einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) oder Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ab) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab) auf. Probanden, die sowohl positiv auf den Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) als auch auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind, werden ausgeschlossen.
2. Das Subjekt hat andere bösartige Tumoren, mit Ausnahme von: geheiltem, nicht-melanozytärem Hautkrebs, In-situ-Zervixkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, Duktalkarzinom in situ und anderen bösartigen Tumoren mit einem krankheitsfreien Überleben von mehr als 5 Jahren.
3. Das Subjekt hat symptomatische intrakranielle Metastasen.
4. Das Subjekt hat zentrale oder ausgedehnte Lungen- oder Lebermetastasen.
5. Proband mit einer maximalen Zielläsion > 4,0 cm (gemäß RECIST 1.1-Kriterien).
6. Das Tumorgewebe der Probanden ist positiv für die HER2-Expression.
7. Der Proband hat in der Vergangenheit bereits eine Antitumorbehandlung durchgeführt oder an klinischen Studien teilgenommen: Der Proband wurde mit einer CAR-T-Therapie oder anderen geneditierten Zelltherapien behandelt. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening an anderen klinischen Studien teilgenommen; Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder innerhalb von mindestens fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) eine lokale Strahlentherapie oder eine Chemotherapie mit kleinen Molekülen erhalten. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese täglich systemische Kortikosteroide ≥ 15 mg erhalten, mit Ausnahme inhalativer Kortikosteroide.
8. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening eine Impfung erhalten.
9. Das Subjekt leidet unter Erkrankungen, die den Einsatz von systemischen Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln während des Studienzeitraums erfordern, wie vom Prüfer festgelegt.
10. Das Subjekt hat akute toxische Reaktionen aus früheren Behandlungen, die sich nicht auf Grad 1 oder niedriger erholt haben (mit Ausnahme von hämatologischer Toxizität, Alopezie und Ereignissen, die vom Prüfer als tolerierbar erachtet werden).
11. Das Subjekt hat lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen oder andere Unverträglichkeiten gegenüber Cyclophosphamid, Fludarabin oder albumingebundenem Paclitaxel oder eine schwere Überempfindlichkeit gegenüber menschlichem Serumalbumin, DMSO oder anderen Substanzen.
12. Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening einer Vollnarkose unterzogen oder hat sich nach einer vorherigen chirurgischen Behandlung nicht erholt und klinisch stabilisiert oder es wird erwartet, dass er sich während der Studie einer Vollnarkose unterzieht.
13. Der Proband leidet innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening an instabilen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse ≥ III), schwere Arrhythmien, die Medikamente erfordern, oder hat sich einer Herz-Kreislauf-Intervention unterzogen, Koronararterie Stenting oder Koronararterien-Bypass-Transplantation innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening.
14. Das Subjekt hat eine Krankheit oder eine Vorgeschichte von Störungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie, zerebrale Ischämie/Blutungen, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder andere Autoimmunerkrankungen, die das ZNS betreffen.
15. Das Subjekt leidet zum Zeitpunkt des Screenings an einer unkontrollierten oder intravenösen Behandlung von Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektionen.
16. Das Subjekt hat zum Zeitpunkt des Screenings unkontrollierte oder aktive Geschwüre oder Magen-Darm-Blutungen.
17. Das Subjekt hat aktive Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankungen, Hashimoto-Thyreoiditis usw., mit Ausnahme von Hypothyreose, die nur durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann ).
18. Das Subjekt weist eine Neigung zu Blutungen und Thrombosen auf, einschließlich: Subjekt, das innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening signifikante klinisch signifikante Blutungssymptome oder eindeutige Blutungsneigungen aufwies, Subjekt, das genetisch bedingte oder erworbene Tendenzen zu Blutungen und Thrombosen aufweist (z. B. Hämophilie, Gerinnungsstörungen, Überfunktion der Milz), Proband, der sich einer Thrombolyse oder Antikoagulanzientherapie unterzieht, und Proband, bei dem innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening Ereignisse einer arteriellen/venösen Thrombose aufgetreten sind, wie z. B. zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
19. Das Subjekt hat in der Vergangenheit Drogenmissbrauch mit Psychopharmaka und konnte sich nicht enthalten oder hatte in der Vergangenheit psychiatrische Störungen.
20. Das Subjekt hat andere Situationen, in denen der Prüfer es für ungeeignet hält, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.