Bezpečnost a účinnost CD19-BCMA cílené terapie CAR-T u refrakterní generalizované myasthenia gravis

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci studie budou vybráni do této studie pouze tehdy, pokud splní všechna následující kritéria:

  1. Věk ≥18 let a ≤80 let;
  2. Subjekt podepíše formulář informovaného souhlasu, je ochoten a schopen splnit protokol, dokončit hodnocení výzkumu a vrátit se ke kontrole;
  3. Aby byl pacient diagnostikován jako pacient se systémovou MG, musí mít pozitivní protilátky související s myastenií (AChR-Ab, Musk-Ab nebo LRP4) na základě typických myastenických symptomů;

  4. Řešitelem hodnoceno jako refrakterní MG. Refrakterní MG je definován jako:

     1. Léčba selhala po podání alespoň 2 imunosupresiv
     2. Definice selhání léčby: 1) Trvalá slabost a zhoršení každodenních činností; 2) zhoršení a/nebo krize MG během léčby; 3) Nesnášenlivost imunoterapie v důsledku vedlejších účinků nebo komorbidit;
     3. Ke kontrole symptomů je nutná opakovaná výměna plazmy (PE) nebo léčba intravenózním imunoglobulinem (IVIg);
     4. Vědci se domnívají, že i přes současnou rutinní imunoterapii pacientů MG stále představuje pro pacienty velkou funkční zátěž.
  5. MGFA klasifikace IIa~IVa při screeningu a základní linii;
  6. QMGS skóre ≥11 bodů nebo MG-ADL skóre ≥5 bodů při screeningu a výchozí hodnotě, z nichž oční skóre tvoří ne více než 50 %;
  7. Muži účastníci studie musí souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření během období léčby a do 1 roku po obdržení studijní léčby a během období studie mají zakázáno darovat sperma;
  8. Jste-li žena ve fertilním věku (WOCBP), musíte souhlasit s používáním antikoncepčních opatření během léčby a po dobu alespoň 1 roku po podání studijní léčby. Účastníci musí mít během screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru; negativní výsledek těhotenského testu z moči musí být potvrzen před prvním podáním CART.

Kritéria vyloučení:

• Před screeningem a základní návštěvou nebudou účastníci studie způsobilí k zařazení do studie, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. Výzkumník se domnívá, že existuje jakýkoli zdravotní nebo duševní stav, který může poškodit účastníka výzkumu nebo ovlivnit jeho schopnost účastnit se této studie; nebo jakákoliv podmínka, o které se výzkumník domnívá, že souvisí se špatnou compliance;
  2. Ženy, které kojí nebo jsou těhotné, nebo ženy, které plánují otěhotnět kdykoli během 12 měsíců po léčbě CART, nebo které mají v anamnéze spontánní potrat nebo umělý potrat během 4 týdnů před screeningem;
  3. Účastníci studie mají klinicky relevantní aktivní infekce (jako je sepse, pneumonie nebo absces) nebo závažné infekce (vedoucí k hospitalizaci nebo vyžadující léčbu antibiotiky) během 4 týdnů před screeningem;
  4. thymom, který podstoupil thymektomii během 6 měsíců před výchozím stavem nebo měl v průběhu studie podstoupit thymektomii, nebo kdykoli vyžadoval chemoterapii a/nebo radioterapii;
  5. Účastníci zkoušejícího dostali živou atenuovanou vakcínu během 8 týdnů před screeningem; nebo plánovat očkování živou vakcínou do 8 týdnů po léčbě;
  6. Účastníci studie podstoupili léčbu rituximabem během 6 měsíců před screeningem;
  7. dostávali léčbu tocilizumabem nebo ekulizumabem během 3 měsíců před screeningem;
  8. podstoupili intravenózní lidský imunoglobulin, výměnu plazmy nebo imunoterapii během 4 týdnů před screeningem;
  9. Osoby se známými závažnými základními chorobami, jako je poškození jater a ledvin, onemocnění krve, předchozí závažné kardiovaskulární onemocnění, závažná hypertenze, cukrovka a špatná kontrola krevního tlaku a cukru v krvi;
  10. Neresekovaný thymom (Poznámka: Subjekty s benigním thymomem resekovaným více než jeden rok před screeningem jsou způsobilé. Benigní je definováno jako žádná známá metastáza při patologickém vyšetření a žádná intracystická nebo extracystická extenze. Zobrazovací studie musí být provedeny během období screeningu k posouzení stavu brzlíku).

  11. Během období screeningu se vyskytnou některé z následujících laboratorních abnormalit (pro potvrzení výsledků lze během období screeningu provést jedno opakované měření před randomizací)

      1. Zvýšené jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3násobek horní hranice normy (ULN)).
      2. Celkový bilirubin > 1,5krát ULN
      3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. Abnormální PT nebo INR nebo prodloužený APTT >1,5krát ULN
      5. Počet neutrofilů <1000 buněk/ul
      6. Počet krevních destiček <50000/mm3
      7. Hemoglobin < 8,0 g/dl
  12. Osoby s vysoce rizikovou anamnézou tuberkulózní infekce nebo získané tuberkulózní infekce;
  13. Známá onemocnění imunodeficience, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
  14. Pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) během období screeningu;
  15. 4 týdny před screeningem nebo během screeningového období absolvujte transfuzní léčbu;
  16. Symptomy se během úvodního období rychle zhoršují a vstupují do krizového nebo předkrizového stavu (MGFA IVb-V)
  17. Jiné okolnosti, za kterých výzkumník považuje za nevhodné účastnit se studie.