Bezpieczeństwo i skuteczność terapii CAR-T celowanej CD19-BCMA w leczeniu opornej na leczenie uogólnionej miastenii

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy badania zostaną wybrani do tego badania tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria:

  1. Wiek ≥18 lat i ≤80 lat;
  2. Uczestnik podpisuje formularz świadomej zgody, wyraża chęć i zdolność do przestrzegania protokołu, dokończenia oceny badania i powrotu na kontrolę;
  3. Aby zostać zdiagnozowanym jako pacjent z ogólnoustrojową MG, wymagane jest dodatnie przeciwciała związane z miastenią (AChR-Ab, Musk-Ab lub LRP4) na podstawie typowych objawów miastenicznych;

  4. Oceniony przez badacza jako oporny na leczenie MG. Oporny MG definiuje się jako:

     1. Leczenie nie powiodło się po przyjęciu co najmniej 2 leków immunosupresyjnych
     2. Definicja niepowodzenia leczenia: 1) Utrzymujące się osłabienie i upośledzenie codziennych czynności; 2) zaostrzenie i/lub kryzys MG w trakcie leczenia; 3) Nietolerancja immunoterapii spowodowana działaniami niepożądanymi lub chorobami współistniejącymi;
     3. Aby opanować objawy, konieczna jest wielokrotna wymiana osocza (PE) lub dożylne podanie immunoglobuliny (IVIg).
     4. Naukowcy uważają, że pomimo obecnie rutynowej immunoterapii pacjentów, MG w dalszym ciągu stanowi dla nich duże obciążenie funkcjonalne.
  5. Klasyfikacja MGFA IIa~IVa podczas badań przesiewowych i na początku badania;
  6. Wynik QMGS ≥11 punktów lub wynik MG-ADL ≥5 punktów w badaniu przesiewowym i na początku badania, z czego wynik dotyczący wzroku nie stanowi więcej niż 50%;
  7. Uczestnicy badania płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia i w ciągu 1 roku po otrzymaniu leczenia objętego badaniem oraz mają zakaz oddawania nasienia przez cały okres badania;
  8. Jeśli jesteś kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), musisz wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 rok po otrzymaniu badanego leczenia. Uczestnicy muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego; przed pierwszym przyjęciem CART należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego z moczu.

Kryteria wyłączenia:

• Przed badaniem przesiewowym i wizytą początkową uczestnicy badania nie będą kwalifikować się do włączenia do badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

  1. Badacz uważa, że ​​istnieje jakikolwiek stan medyczny lub psychiczny, który może zaszkodzić uczestnikowi badania lub wpłynąć na jego zdolność do udziału w badaniu; lub jakikolwiek stan, który zdaniem badacza ma związek ze słabym przestrzeganiem zasad;
  2. Kobiety w okresie laktacji lub w ciąży, lub kobiety, które planują zajść w ciążę w dowolnym momencie w ciągu 12 miesięcy od otrzymania leczenia CART lub które miały w przeszłości poronienie samoistne lub poronienie wywołane w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
  3. U uczestników badania w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym występowały istotne klinicznie aktywne infekcje (takie jak posocznica, zapalenie płuc lub ropień) lub poważne infekcje (skutkujące hospitalizacją lub wymagające leczenia antybiotykami);
  4. grasiczak, który przeszedł tymektomię w ciągu 6 miesięcy przed wartością wyjściową lub miał zostać poddany tymektomii w trakcie badania lub wymagał chemioterapii i/lub radioterapii w dowolnym momencie;
  5. Uczestnicy badania otrzymali szczepionkę zawierającą żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym; lub planuje otrzymać szczepionkę zawierającą żywe organizmy w ciągu 8 tygodni po leczeniu;
  6. Uczestnicy badania otrzymywali leczenie rytuksymabem w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  7. otrzymywali leczenie tocilizumabem lub ekulizumabem w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  8. otrzymali dożylną immunoglobulinę ludzką, wymianę osocza lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym;
  9. Osoby ze znanymi poważnymi chorobami podstawowymi, takimi jak uszkodzenie wątroby i nerek, choroby krwi, przebyta ciężka choroba sercowo-naczyniowa, ciężkie nadciśnienie, cukrzyca oraz zła kontrola ciśnienia krwi i poziomu cukru we krwi;
  10. Niewycięty grasiczak (Uwaga: do badania kwalifikują się pacjenci z łagodnym grasiczakiem, których resekcja trwała ponad rok przed badaniem przesiewowym). Łagodny definiuje się jako brak przerzutów stwierdzonych w badaniu patologicznym oraz brak rozrostu wewnątrztorbielowatego lub zewnątrztorbielowatego. W okresie przesiewowym należy wykonać badania obrazowe, aby ocenić stan grasicy).

  11. W okresie przesiewowym wystąpią jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych (w okresie przesiewowym przed randomizacją można wykonać jeden ponowny pomiar w celu potwierdzenia wyników):

      1. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) > 3-krotność górnej granicy normy (GGN)).
      2. Całkowita bilirubina >1,5-krotność GGN
      3. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. Nieprawidłowe PT lub INR lub wydłużony APTT > 1,5-krotność GGN
      5. Liczba neutrofili <1000 komórek/ul
      6. Liczba płytek krwi <50000/mm3
      7. Hemoglobina<8,0g/dl
  12. Osoby z historią wysokiego ryzyka zakażenia gruźlicą lub nabytą gruźlicą;
  13. Znane choroby związane z niedoborami odporności, w tym zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV);
  14. Dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) w okresie przesiewowym;
  15. poddać się transfuzji krwi na 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie;
  16. Objawy szybko się pogarszają w okresie wprowadzającym i przechodzą w stan kryzysowy lub przedkryzysowy (MGFA IVb-V)
  17. Inne okoliczności, w których badacz uzna udział w badaniu za niewłaściwy.