Seguridad y eficacia de la terapia CAR-T dirigida a CD19-BCMA para la miastenia gravis generalizada refractaria

Criterios de inclusión:

• Los participantes del estudio serán seleccionados para este estudio solo si cumplen con todos los criterios siguientes:

  1. Edad ≥18 años y ≤80 años;
  2. El sujeto firma el formulario de consentimiento informado, está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo, completar la evaluación de la investigación y regresar para seguimiento;
  3. Para ser diagnosticado como paciente con MG sistémica, se requiere que el paciente tenga anticuerpos positivos relacionados con la miastenia (AChR-Ab, Musk-Ab o LRP4) sobre la base de los síntomas miasténicos típicos;

  4. Evaluado por el investigador como MG refractaria. La MG refractaria se define como:

     1. El tratamiento fracasó después de recibir al menos 2 inmunosupresores.
     2. Definición de fracaso del tratamiento: 1) Debilidad persistente y deterioro de las actividades diarias; 2) agravamiento y/o crisis de MG durante el tratamiento; 3) Intolerancia a la inmunoterapia por efectos secundarios o comorbilidades;
     3. Se requiere tratamiento repetido con recambio plasmático (PE) o inmunoglobulina intravenosa (IgIV) para controlar los síntomas;
     4. Los investigadores creen que a pesar de la actual inmunoterapia de rutina para los pacientes, la MG todavía impone una gran carga funcional a los pacientes.
  5. Clasificación MGFA IIa ~ IVa en la selección y al inicio del estudio;
  6. Puntuación QMGS ≥11 puntos o puntuación MG-ADL ≥5 puntos en la selección y al inicio, de los cuales la puntuación ocular representa no más del 50%;
  7. Los participantes masculinos del estudio deben aceptar tomar medidas anticonceptivas durante el período de tratamiento y dentro de 1 año después de recibir el tratamiento del estudio, y tienen prohibido donar esperma durante todo el período del estudio;
  8. Si es una mujer en edad fértil (WOCBP), debe aceptar tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante al menos 1 año después de recibir el tratamiento del estudio. Los participantes deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero durante la selección; Se debe confirmar un resultado negativo de la prueba de embarazo en orina antes de recibir CART por primera vez.

Criterio de exclusión:

• Antes de la selección y la visita inicial, los participantes del estudio no serán elegibles para su inclusión en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

  1. El investigador cree que existe alguna condición médica o mental que pueda dañar al participante de la investigación o afectar la capacidad del participante de la investigación para participar en este estudio; o cualquier condición que el investigador crea que está relacionada con un cumplimiento deficiente;
  2. Mujeres que están amamantando o embarazadas, o mujeres que planean quedar embarazadas en cualquier momento dentro de los 12 meses posteriores a recibir el tratamiento CART, o que tienen antecedentes de aborto espontáneo o aborto inducido dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación;
  3. Los participantes del estudio tienen infecciones activas clínicamente relevantes (como sepsis, neumonía o absceso) o infecciones graves (que resultan en hospitalización o requieren tratamiento con antibióticos) dentro de las 4 semanas anteriores a la selección;
  4. timoma que se sometió a timectomía dentro de los 6 meses anteriores al inicio o que se planeó someterse a timectomía durante el estudio, o requirió quimioterapia y/o radioterapia en cualquier momento;
  5. Los participantes del investigador han recibido vacuna viva atenuada dentro de las 8 semanas anteriores a la selección; o planea recibir vacuna viva dentro de las 8 semanas posteriores al tratamiento;
  6. Los participantes del estudio recibieron tratamiento con rituximab dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
  7. Haber recibido tratamiento con tocilizumab o eculizumab dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
  8. Haber recibido inmunoglobulina humana intravenosa, intercambio de plasma o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación;
  9. Aquellos con enfermedades subyacentes graves conocidas, como daño hepático y renal, enfermedades de la sangre, enfermedades cardiovasculares graves previas, hipertensión grave, diabetes y control deficiente de la presión arterial y el azúcar en sangre;
  10. Timoma no resecado (Nota: los sujetos con timoma benigno resecado más de un año antes de la evaluación son elegibles. Benigno se define como metástasis no conocida en el examen patológico y sin extensión intraquística o extraquística. Se deben realizar estudios de imágenes durante el período de selección para evaluar el estado del timo).

  11. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio ocurre durante el período de selección (se puede realizar una repetición de la medición durante el período de selección antes de la aleatorización para confirmar los resultados)

      1. Enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior normal (LSN)).
      2. Bilirrubina total>1,5 veces el LSN
      3. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <45 ml/min/1,73 m2
      4. PT o INR anormales, o TTPA prolongado >1,5 veces el LSN
      5. Recuento de neutrófilos <1000 células/ul
      6. Recuento de plaquetas <50.000/mm3
      7. Hemoglobina<8,0g/dl
  12. Aquellos con antecedentes de alto riesgo de infección tuberculosa o infección tuberculosa adquirida;
  13. Enfermedades de inmunodeficiencia conocidas, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
  14. Positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) durante el período de detección;
  15. Recibir tratamiento de transfusión de sangre 4 semanas antes de la selección o durante el período de selección;
  16. Los síntomas empeoran rápidamente durante el período inicial y entran en un estado de crisis o precrisis (MGFA IVb-V)
  17. Otras circunstancias en las que el investigador considere inadecuado participar en el estudio.