Segurança e eficácia da terapia CAR-T direcionada a CD19-BCMA para miastenia gravis generalizada refratária

Critério de inclusão:

• Os participantes do estudo serão selecionados para este estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

  1. Idade ≥18 anos e ≤80 anos;
  2. O sujeito assina o termo de consentimento livre e esclarecido, está disposto e apto a cumprir o protocolo, concluir a avaliação da pesquisa e retornar para acompanhamento;
  3. Para ser diagnosticado como paciente com MG sistêmica, é necessário que o paciente tenha anticorpos positivos relacionados à miastenia (AChR-Ab, Musk-Ab ou LRP4) com base em sintomas miastênicos típicos;

  4. Avaliado pela pesquisadora como MG refratário. MG refratário é definido como:

     1. O tratamento falhou após receber pelo menos 2 imunossupressores
     2. Definição de falha terapêutica: 1) Fraqueza persistente e comprometimento das atividades diárias; 2) agravamento e/ou crise de MG durante o tratamento; 3) Intolerância à imunoterapia por efeitos colaterais ou comorbidades;
     3. É necessário tratamento repetido de plasmaférese (PE) ou imunoglobulina intravenosa (IVIg) para controlar os sintomas;
     4. Os pesquisadores acreditam que, apesar da atual imunoterapia de rotina para os pacientes, a MG ainda impõe uma grande carga funcional aos pacientes.
  5. Classificação MGFA IIa~IVa na triagem e linha de base;
  6. Pontuação QMGS ≥11 pontos ou pontuação MG-ADL ≥5 pontos na triagem e linha de base, dos quais a pontuação ocular representa não mais que 50%;
  7. Os participantes do estudo do sexo masculino devem concordar em tomar medidas anticoncepcionais durante o período de tratamento e dentro de 1 ano após receber o tratamento do estudo, e estão proibidos de doar esperma durante o período do estudo;
  8. Se você for uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), deverá concordar em tomar medidas contraceptivas durante o tratamento e por pelo menos 1 ano após receber o tratamento do estudo. Os participantes devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez durante a triagem; um resultado negativo do teste de gravidez na urina deve ser confirmado antes de receber o CART pela primeira vez.

Critério de exclusão:

• Antes da triagem e da visita inicial, os participantes do estudo não serão elegíveis para inclusão no estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

  1. O pesquisador acredita que existe qualquer condição médica ou mental que possa prejudicar o participante da pesquisa ou afetar a capacidade do participante da pesquisa de participar deste estudo; ou qualquer condição que o pesquisador acredite estar relacionada à má adesão;
  2. Mulheres que estão amamentando ou grávidas, ou mulheres que planejam engravidar a qualquer momento dentro de 12 meses após receberem tratamento CART, ou que têm histórico de aborto espontâneo ou induzido nas 4 semanas anteriores à triagem;
  3. Os participantes do estudo apresentam infecções ativas clinicamente relevantes (como sepse, pneumonia ou abscesso) ou infecções graves (resultando em hospitalização ou necessitando de tratamento com antibióticos) nas 4 semanas anteriores à triagem;
  4. timoma que foi submetido a timectomia dentro de 6 meses antes do início do estudo ou foi planejado para ser submetido a timectomia durante o estudo, ou necessitou de quimioterapia e/ou radioterapia a qualquer momento;
  5. Os participantes investigadores receberam vacinação com vacina viva atenuada 8 semanas antes da triagem; ou planeja receber vacinação com vacina viva dentro de 8 semanas após o tratamento;
  6. Os participantes do estudo receberam tratamento com rituximabe 6 meses antes da triagem;
  7. Receberam tratamento com tocilizumabe ou eculizumabe 3 meses antes da triagem;
  8. Receberam imunoglobulina humana intravenosa, plasmaférese ou imunoterapia 4 semanas antes da triagem;
  9. Aqueles com doenças subjacentes graves conhecidas, como danos no fígado e nos rins, doenças do sangue, doenças cardiovasculares graves anteriores, hipertensão grave, diabetes e problemas de pressão arterial e controle de açúcar no sangue;
  10. Timoma não ressecado (Nota: Indivíduos com timoma benigno ressecado mais de um ano antes da triagem são elegíveis. Benigno é definido como nenhuma metástase conhecida no exame anatomopatológico e nenhuma extensão intracística ou extracística. Estudos de imagem devem ser realizados durante o período de triagem para avaliar o estado do timo).

  11. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais ocorre durante o período de triagem (uma medição repetida pode ser realizada durante o período de triagem antes da randomização para confirmar os resultados)

      1. Enzimas hepáticas elevadas (aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT)> 3 vezes o limite superior do normal (ULN)).
      2. Bilirrubina total> 1,5 vezes o LSN
      3. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <45 mL/min/1,73 m2
      4. TP ou INR anormal ou TTPA prolongado >1,5 vezes o LSN
      5. Contagem de neutrófilos <1000 células/ul
      6. Contagem de plaquetas <50.000/mm3
      7. Hemoglobina<8,0g/dl
  12. Aqueles com histórico de alto risco de infecção tuberculosa ou infecção tuberculosa adquirida;
  13. Doenças de imunodeficiência conhecidas, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV);
  14. Positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) durante o período de triagem;
  15. Receber tratamento de transfusão de sangue 4 semanas antes da triagem ou durante o período de triagem;
  16. Os sintomas pioram rapidamente durante o período de introdução e entram em estado de crise ou pré-crise (MGFA IVb-V)
  17. Outras circunstâncias em que o pesquisador considere inadequado participar do estudo.