Безопасность и эффективность CD19-BCMA-таргетной CAR-T-терапии рефрактерной генерализованной миастении гравис

Критерии включения:

• Участники исследования будут отобраны для этого исследования только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

  1. Возраст ≥18 лет и ≤80 лет;
  2. Субъект подписывает форму информированного согласия, желает и может соблюдать протокол, завершить оценку исследования и вернуться для последующего наблюдения;
  3. Чтобы поставить диагноз пациента с системной МГ, у пациента должны быть положительные антитела, связанные с миастенией (AChR-Ab, Musk-Ab или LRP4) на основании типичных миастенических симптомов;

  4. Оценивается исследователем как рефрактерный МГ. Тугоплавкий МГ определяется как:

     1. Лечение не удалось после приема как минимум двух иммунодепрессантов.
     2. Определение неэффективности лечения: 1) стойкая слабость и нарушение повседневной деятельности; 2) обострение и/или криз МГ во время лечения; 3) Непереносимость иммунотерапии вследствие побочных эффектов или сопутствующих заболеваний;
     3. Для контроля симптомов требуется повторный плазмообмен (ПЭ) или внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ);
     4. Исследователи полагают, что, несмотря на нынешнюю рутинную иммунотерапию пациентов, МГ по-прежнему налагает на них большую функциональную нагрузку.
  5. Классификация MGFA IIa~IVa при скрининге и исходном уровне;
  6. Оценка QMGS ≥11 баллов или оценка MG-ADL ≥5 баллов при скрининге и исходном уровне, из которых оценка зрения составляет не более 50%;
  7. Участники исследования мужского пола должны согласиться принимать меры контрацепции в течение периода лечения и в течение 1 года после получения исследуемого лечения, и им запрещено сдавать сперму в течение всего периода исследования;
  8. Если вы женщина детородного возраста (WOCBP), вы должны согласиться принимать меры контрацепции во время лечения и в течение как минимум 1 года после приема исследуемого лечения. Во время скрининга участники должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность; отрицательный результат теста на беременность в моче должен быть подтвержден до первого приема CART.

Критерий исключения:

• До скрининга и базового визита участники исследования не будут иметь права на включение в исследование, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. Исследователь считает, что существует какое-либо медицинское или психическое состояние, которое может нанести вред участнику исследования или повлиять на его способность участвовать в этом исследовании; или любое состояние, которое, по мнению исследователя, связано с плохим соблюдением требований;
  2. Женщины, кормящие грудью или беременные, или женщины, которые планируют забеременеть в любое время в течение 12 месяцев после лечения CART, или у которых в анамнезе был самопроизвольный аборт или искусственный аборт в течение 4 недель до скрининга;
  3. У участников исследования наблюдались клинически значимые активные инфекции (такие как сепсис, пневмония или абсцесс) или серьезные инфекции (приводящие к госпитализации или требующие лечения антибиотиками) в течение 4 недель до скрининга;
  4. тимома, перенесшая тимэктомию в течение 6 месяцев до исходного уровня или запланированная тимэктомия во время исследования, или требующая химиотерапии и/или лучевой терапии в любое время;
  5. Участники-исследователи получили вакцинацию живой аттенуированной вакциной в течение 8 недель до скрининга; или планируете получить вакцинацию живой вакциной в течение 8 недель после лечения;
  6. Участники исследования получали лечение ритуксимабом в течение 6 месяцев до скрининга;
  7. Получали лечение тоцилизумабом или экулизумабом в течение 3 месяцев до скрининга;
  8. Получали внутривенный человеческий иммуноглобулин, плазмообмен или иммунотерапию в течение 4 недель до скрининга;
  9. Лица с известными серьезными заболеваниями, такими как поражение печени и почек, заболевания крови, предшествующие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, тяжелая гипертония, диабет, а также плохое артериальное давление и контроль уровня сахара в крови;
  10. Нерезецированная тимома (Примечание: к участию допускаются субъекты с доброкачественной тимомой, удаленной более чем за год до скрининга. Доброкачественный определяется как отсутствие известных метастазов при патологоанатомическом исследовании и отсутствие внутрикистозного или внекистозного распространения. Визуализирующие исследования должны проводиться в период скрининга для оценки статуса тимуса).

  11. Во время периода скрининга возникают любые из следующих лабораторных отклонений (до рандомизации можно провести одно повторное измерение в течение периода скрининга для подтверждения результатов):

      1. Повышенные ферменты печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) > в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН)).
      2. Общий билирубин> 1,5 раза выше ВГН
      3. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м2
      4. Отклонение от нормы ПВ или МНО или удлинение АЧТВ >1,5 раз выше верхней границы нормы.
      5. Количество нейтрофилов <1000 клеток/мкл
      6. Количество тромбоцитов <50 000/мм3
      7. Гемоглобин<8,0 г/дл
  12. Лица с высоким риском туберкулезной инфекции или приобретенной туберкулезной инфекции в анамнезе;
  13. Известные иммунодефицитные заболевания, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ);
  14. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) в течение периода скрининга;
  15. Получите курс переливания крови за 4 недели до скрининга или во время скринингового периода;
  16. Симптомы быстро ухудшаются в подготовительный период и переходят в кризисное или предкризисное состояние (MGFA IVb-V).
  17. Другие обстоятельства, при которых исследователь считает нецелесообразным участие в исследовании.