Säkerhet och effekt av CD19-BCMA-riktad CAR-T-terapi för refraktär generaliserad myasthenia gravis

Inklusionskriterier:

• Studiedeltagare kommer att väljas ut för denna studie endast om de uppfyller alla följande kriterier:

  1. Ålder ≥18 år och ≤80 år;
  2. Försökspersonen undertecknar formuläret för informerat samtycke, är villig och kan följa protokollet, slutföra forskningsbedömningen och återkomma för uppföljning;
  3. För att diagnostiseras som en patient med systemisk MG krävs att patienten har positiva myastenirelaterade antikroppar (AChR-Ab, Musk-Ab eller LRP4) på ​​basis av typiska myasteniska symtom;

  4. Utvärderad av forskaren som refraktär MG. Refraktär MG definieras som:

     1. Behandlingen misslyckades efter att ha fått minst 2 immunsuppressiva medel
     2. Definition av behandlingsmisslyckande: 1) Ihållande svaghet och försämring av dagliga aktiviteter; 2) MG-förvärring och/eller kris under behandling; 3) Intolerans mot immunterapi på grund av biverkningar eller samsjukligheter;
     3. Upprepad plasmautbyte (PE) eller intravenös immunglobulin (IVIg) behandling krävs för att kontrollera symtomen;
     4. Forskarna tror att trots den nuvarande rutinmässiga immunterapin för patienter, MG fortfarande lägger en stor funktionell börda på patienterna.
  5. MGFA-klassificering IIa~IVa vid screening och baslinje;
  6. QMGS-poäng ≥11 poäng eller MG-ADL-poäng ≥5 poäng vid screening och baslinje, varav ögonpoängen inte utgör mer än 50 %;
  7. Manliga studiedeltagare måste gå med på att vidta preventivmedel under behandlingsperioden och inom 1 år efter att de fått studiebehandling, och är förbjudna att donera spermier under hela studieperioden;
  8. Om du är en kvinna i fertil ålder (WOCBP) måste du gå med på att ta preventivmedel under behandlingen och i minst 1 år efter att du fått studiebehandling. Deltagarna måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat under screening; ett negativt graviditetstestresultat måste bekräftas innan du får CART för första gången.

Exklusions kriterier:

• Före screening och baslinjebesöket kommer studiedeltagare inte att vara kvalificerade för inkludering i studien om de uppfyller något av följande kriterier:

  1. Forskaren anser att det finns något medicinskt eller psykiskt tillstånd som kan skada forskningsdeltagaren eller påverka forskningsdeltagarens förmåga att delta i denna studie; eller något tillstånd som forskaren tror är relaterat till dålig efterlevnad;
  2. Kvinnor som ammar eller är gravida, eller kvinnor som planerar att bli gravida när som helst inom 12 månader efter att ha fått CART-behandling, eller som har en historia av spontan abort eller inducerad abort inom 4 veckor före screening;
  3. Studiedeltagare har kliniskt relevanta aktiva infektioner (som sepsis, lunginflammation eller abscess) eller allvarliga infektioner (som resulterar i sjukhusvistelse eller kräver antibiotikabehandling) inom 4 veckor före screening;
  4. tymom som genomgick tymektomi inom 6 månader före baslinjen eller som var planerat att genomgå tymektomi under studien, eller som krävde kemoterapi och/eller strålbehandling när som helst;
  5. Forskardeltagare har fått levande försvagat vaccinvaccination inom 8 veckor före screening; eller planerar att få levande vaccination inom 8 veckor efter behandling;
  6. Studiedeltagare har fått rituximabbehandling inom 6 månader före screening;
  7. Har fått behandling med tocilizumab eller eculizumab inom 3 månader före screening;
  8. Har fått intravenöst humant immunglobulin, plasmautbyte eller immunterapi inom 4 veckor före screening;
  9. De med kända allvarliga underliggande sjukdomar, såsom lever- och njurskador, blodsjukdomar, tidigare allvarliga hjärt-kärlsjukdomar, svår hypertoni, diabetes och dålig blodtrycks- och blodsockerkontroll;
  10. Oresekterad tymom (Obs: Försökspersoner med godartad tymom resekerade mer än ett år före screening är berättigade. Benign definieras som ingen känd metastas vid patologisk undersökning och ingen intracystisk eller extracystisk förlängning. Avbildningsstudier måste utföras under screeningsperioden för att bedöma tymisk status).

  11. Någon av följande laboratorieavvikelser inträffar under screeningsperioden (en upprepad mätning kan utföras under screeningsperioden före randomisering för att bekräfta resultaten)

      1. Förhöjda leverenzymer (aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT) > 3 gånger den övre normalgränsen (ULN)).
      2. Totalt bilirubin>1,5 gånger ULN
      3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. Onormal PT eller INR, eller förlängd APTT >1,5 gånger ULN
      5. Neutrofilantal <1000celler/ul
      6. Trombocytantal <50000/mm3
      7. Hemoglobin<8,0g/dl
  12. De med en högriskhistoria av tuberkulosinfektion eller förvärvad tuberkulosinfektion;
  13. Kända immunbristsjukdomar, inklusive infektion med humant immunbristvirus (HIV);
  14. Positiv för hepatit B-ytantigen (HBsAg) under screeningsperioden;
  15. Få blodtransfusionsbehandling 4 veckor före screening eller under screeningsperioden;
  16. Symtomen förvärras snabbt under inledningsperioden och går in i kris eller före kristillstånd (MGFA IVb-V)
  17. Andra omständigheter där forskaren anser att det är olämpligt att delta i studien.