Veiligheid en werkzaamheid van CD19-BCMA gerichte CAR-T-therapie voor refractaire gegeneraliseerde myasthenia gravis

Inclusiecriteria:

• Deelnemers aan het onderzoek worden alleen voor dit onderzoek geselecteerd als ze aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤80 jaar;
  2. De proefpersoon ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier, is bereid en in staat om aan het protocol te voldoen, de onderzoeksbeoordeling af te ronden en terug te keren voor follow-up;
  3. Om als patiënt met systemische MG te worden gediagnosticeerd, moet de patiënt positieve myasthenie-gerelateerde antilichamen (AChR-Ab, Musk-Ab of LRP4) hebben op basis van typische myasthenische symptomen;

  4. Door de onderzoeker beoordeeld als refractaire MG. Refractaire MG wordt gedefinieerd als:

     1. De behandeling mislukte na toediening van ten minste 2 immunosuppressiva
     2. Definitie van falen van de behandeling: 1) Aanhoudende zwakte en beperking van dagelijkse activiteiten; 2) MG-verergering en/of crisis tijdens de behandeling; 3) Intolerantie voor immunotherapie vanwege bijwerkingen of comorbiditeiten;
     3. Herhaalde behandeling met plasma-uitwisseling (PE) of intraveneuze behandeling met immuunglobuline (IVIg) is vereist om de symptomen onder controle te houden;
     4. De onderzoekers zijn van mening dat MG, ondanks de huidige routinematige immuuntherapie voor patiënten, nog steeds een grote functionele belasting voor patiënten met zich meebrengt.
  5. MGFA-classificatie IIa~IVa bij screening en baseline;
  6. QMGS-score ≥11 punten of MG-ADL-score ≥5 punten bij screening en baseline, waarbij de oogscore niet meer dan 50% uitmaakt;
  7. Mannelijke deelnemers aan het onderzoek moeten ermee instemmen anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de behandelingsperiode en binnen 1 jaar na ontvangst van de onderzoeksbehandeling, en het is hen verboden sperma te doneren gedurende de gehele onderzoeksperiode;
  8. Als u een vrouw bent die zwanger kan worden (WOCBP), moet u ermee instemmen anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 jaar na ontvangst van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers moeten tijdens de screening een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben; een negatief urinezwangerschapstestresultaat moet worden bevestigd voordat CART voor de eerste keer wordt toegediend.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaand aan de screening en het basisbezoek komen studiedeelnemers niet in aanmerking voor opname in het onderzoek als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

  1. De onderzoeker is van mening dat er sprake is van een medische of mentale aandoening die de onderzoeksdeelnemer kan schaden of het vermogen van de onderzoeksdeelnemer om aan dit onderzoek deel te nemen kan beïnvloeden; of enige voorwaarde waarvan de onderzoeker denkt dat deze verband houdt met slechte naleving;
  2. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden binnen 12 maanden na de CART-behandeling, of die een voorgeschiedenis hebben van spontane abortus of geïnduceerde abortus binnen 4 weken vóór de screening;
  3. Deelnemers aan het onderzoek hebben klinisch relevante actieve infecties (zoals sepsis, longontsteking of abces) of ernstige infecties (die resulteren in ziekenhuisopname of waarvoor behandeling met antibiotica nodig is) binnen 4 weken vóór de screening;
  4. thymoom dat binnen 6 maanden vóór baseline een thymectomie heeft ondergaan of dat tijdens het onderzoek een thymectomie zou ondergaan, of dat op enig moment chemotherapie en/of radiotherapie nodig had;
  5. Deelnemers aan het onderzoek hebben binnen 8 weken vóór de screening een levend verzwakt vaccinatievaccin gekregen; of van plan bent om binnen 8 weken na de behandeling een vaccinatie met een levend vaccin te krijgen;
  6. Deelnemers aan de studie hebben binnen 6 maanden vóór de screening een behandeling met rituximab ondergaan;
  7. Binnen 3 maanden vóór de screening een behandeling met tocilizumab of eculizumab hebben ondergaan;
  8. Binnen 4 weken vóór de screening intraveneus humaan immunoglobuline, plasma-uitwisseling of immunotherapie hebben ontvangen;
  9. Degenen met bekende ernstige onderliggende ziekten, zoals lever- en nierschade, bloedziekten, eerdere ernstige hart- en vaatziekten, ernstige hypertensie, diabetes en een slechte bloeddruk en bloedsuikerspiegel;
  10. Niet-gereseceerd thymoom (Opmerking: proefpersonen met een goedaardig thymoom die meer dan één jaar vóór de screening zijn gereseceerd, komen in aanmerking. Benigne wordt gedefinieerd als geen bekende metastase bij pathologisch onderzoek en geen intracystische of extracystische extensie. Tijdens de screeningperiode moeten beeldvormende onderzoeken worden uitgevoerd om de status van de thymus te beoordelen).

  11. Een van de volgende laboratoriumafwijkingen doet zich voor tijdens de screeningperiode (er kan één herhaalde meting worden uitgevoerd tijdens de screeningperiode vóór randomisatie om de resultaten te bevestigen)

      1. Verhoogde leverenzymen (aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALT) > 3 keer de bovengrens van normaal (ULN)).
      2. Totaal bilirubine>1,5 keer ULN
      3. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. Abnormale PT of INR, of langdurige APTT >1,5 keer ULN
      5. Aantal neutrofielen <1000 cellen/ul
      6. Aantal bloedplaatjes <50.000/mm3
      7. Hemoglobine<8,0 g/dl
  12. Degenen met een hoogrisicogeschiedenis van tuberculose-infectie of verworven tuberculose-infectie;
  13. Bekende immunodeficiëntieziekten, waaronder infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
  14. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) tijdens de screeningsperiode;
  15. Een bloedtransfusiebehandeling krijgt 4 weken vóór de screening of tijdens de screeningsperiode;
  16. De symptomen verergeren snel tijdens de aanloopperiode en komen in een crisis- of pre-crisissituatie terecht (MGFA IVb-V)
  17. Andere omstandigheden waarin de onderzoeker het niet passend acht om aan het onderzoek deel te nemen.