Sicurezza ed efficacia della terapia CAR-T mirata al CD19-BCMA per la miastenia gravis generalizzata refrattaria

Criterio di inclusione:

• I partecipanti allo studio saranno selezionati per questo studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

  1. Età ≥18 anni e ≤80 anni;
  2. Il soggetto firma il modulo di consenso informato, è disposto e in grado di rispettare il protocollo, completare la valutazione della ricerca e tornare per il follow-up;
  3. Per essere diagnosticato come paziente con MG sistemica, il paziente deve avere anticorpi correlati alla miastenia positivi (AChR-Ab, Musk-Ab o LRP4) sulla base dei tipici sintomi miastenici;

  4. Valutato dal ricercatore come MG refrattario. La MG refrattaria è definita come:

     1. Il trattamento ha fallito dopo aver ricevuto almeno 2 immunosoppressori
     2. Definizione di fallimento del trattamento: 1) debolezza persistente e compromissione delle attività quotidiane; 2) Aggravamento e/o crisi della MG durante il trattamento; 3) Intolleranza all'immunoterapia per effetti collaterali o comorbidità;
     3. Per controllare i sintomi è necessario un trattamento ripetuto di plasmaferesi (PE) o di immunoglobuline per via endovenosa (IVIg);
     4. I ricercatori ritengono che, nonostante l’attuale immunoterapia di routine per i pazienti, la MG impone ancora un grande carico funzionale sui pazienti.
  5. Classificazione MGFA IIa~IVa allo screening e al basale;
  6. Punteggio QMGS ≥ 11 punti o punteggio MG-ADL ≥ 5 punti allo screening e al basale, di cui il punteggio oculare rappresenta non più del 50%;
  7. I partecipanti maschi allo studio devono accettare di adottare misure contraccettive durante il periodo di trattamento ed entro 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio e non possono donare sperma durante il periodo di studio;
  8. Se è una donna in età fertile (WOCBP), deve accettare di adottare misure contraccettive durante il trattamento e per almeno 1 anno dopo aver ricevuto il trattamento in studio. I partecipanti devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero durante lo screening; un risultato negativo del test di gravidanza sulle urine deve essere confermato prima di ricevere CART per la prima volta.

Criteri di esclusione:

• Prima dello screening e della visita di riferimento, i partecipanti allo studio non saranno idonei all'inclusione nello studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

  1. Il ricercatore ritiene che esista una condizione medica o mentale che possa danneggiare il partecipante alla ricerca o influenzarne la capacità di partecipare a questo studio; o qualsiasi condizione che il ricercatore ritiene sia correlata a una scarsa compliance;
  2. Donne in allattamento o in gravidanza, o donne che pianificano una gravidanza in qualsiasi momento entro 12 mesi dopo aver ricevuto il trattamento CART, o che hanno una storia di aborto spontaneo o indotto entro 4 settimane prima dello screening;
  3. I partecipanti allo studio hanno infezioni attive clinicamente rilevanti (come sepsi, polmonite o ascesso) o infezioni gravi (con conseguente ricovero ospedaliero o che richiedono un trattamento antibiotico) entro 4 settimane prima dello screening;
  4. timoma sottoposto a timectomia entro 6 mesi prima del basale o che era stato pianificato di sottoporre a timectomia durante lo studio, o che ha richiesto chemioterapia e/o radioterapia in qualsiasi momento;
  5. I partecipanti allo sperimentatore hanno ricevuto la vaccinazione con vaccino vivo attenuato entro 8 settimane prima dello screening; o pianificare di ricevere la vaccinazione con vaccino vivo entro 8 settimane dal trattamento;
  6. I partecipanti allo studio hanno ricevuto un trattamento con rituximab entro 6 mesi prima dello screening;
  7. Hanno ricevuto un trattamento con tocilizumab o eculizumab entro 3 mesi prima dello screening;
  8. Hanno ricevuto immunoglobulina umana per via endovenosa, scambio plasmatico o immunoterapia entro 4 settimane prima dello screening;
  9. Quelli con note gravi malattie di base, come danni al fegato e ai reni, malattie del sangue, precedenti gravi malattie cardiovascolari, ipertensione grave, diabete e scarso controllo della pressione sanguigna e della glicemia;
  10. Timoma non resecato (Nota: i soggetti con timoma benigno resecato più di un anno prima dello screening sono idonei. Benigno è definito come nessuna metastasi nota all'esame patologico e nessuna estensione intracistica o extracistica. Gli studi di imaging devono essere eseguiti durante il periodo di screening per valutare lo stato del timo).

  11. Durante il periodo di screening si verifica una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio (è possibile eseguire una misurazione ripetuta durante il periodo di screening prima della randomizzazione per confermare i risultati)

      1. Enzimi epatici elevati (aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN)).
      2. Bilirubina totale>1,5 volte ULN
      3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. PT o INR anomali o APTT prolungato >1,5 volte ULN
      5. Conta dei neutrofili <1000 cellule/ul
      6. Conta piastrinica <50.000/mm3
      7. Emoglobina <8,0 g/dl
  12. Quelli con una storia ad alto rischio di infezione da tubercolosi o infezione da tubercolosi acquisita;
  13. Malattie da immunodeficienza note, inclusa l’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
  14. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) durante il periodo di screening;
  15. Ricevere un trattamento trasfusionale di sangue 4 settimane prima dello screening o durante il periodo di screening;
  16. I sintomi peggiorano rapidamente durante il periodo iniziale ed entrano in uno stato di crisi o pre-crisi (MGFA IVb-V)
  17. Altre circostanze in cui il ricercatore ritiene inappropriato partecipare allo studio.