Sikkerhet og effekt av CD19-BCMA målrettet CAR-T-terapi for refraktær generalisert myasthenia gravis

Inklusjonskriterier:

• Studiedeltakere vil bli valgt ut til denne studien bare hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

  1. Alder ≥18 år og ≤80 år;
  2. Forsøkspersonen signerer skjemaet for informert samtykke, er villig og i stand til å følge protokollen, fullføre forskningsvurderingen og returnere for oppfølging;
  3. For å bli diagnostisert som pasient med systemisk MG, kreves det at pasienten har positive myasteni-relaterte antistoffer (AChR-Ab, Musk-Ab eller LRP4) på ​​bakgrunn av typiske myastheniske symptomer;

  4. Evaluert av forskeren som ildfast MG. Ildfast MG er definert som:

     1. Behandlingen mislyktes etter å ha fått minst 2 immunsuppressiva
     2. Definisjon av behandlingssvikt: 1) Vedvarende svakhet og svekkelse av daglige aktiviteter; 2) MG-forverring og/eller krise under behandling; 3) Intoleranse mot immunterapi på grunn av bivirkninger eller komorbiditeter;
     3. Gjentatt plasmautveksling (PE) eller intravenøs immunglobulin (IVIg) behandling er nødvendig for å kontrollere symptomene;
     4. Forskerne mener at til tross for dagens rutinemessige immunterapi for pasienter, påfører MG fortsatt en stor funksjonell belastning for pasientene.
  5. MGFA-klassifisering IIa~IVa ved screening og baseline;
  6. QMGS-skåre ≥11 poeng eller MG-ADL-score ≥5 poeng ved screening og baseline, hvorav øyeskåren ikke utgjør mer enn 50 %;
  7. Mannlige studiedeltakere må godta å ta prevensjonstiltak i løpet av behandlingsperioden og innen 1 år etter å ha mottatt studiebehandling, og har forbud mot å donere sæd gjennom hele studieperioden;
  8. Hvis du er en kvinne i fertil alder (WOCBP), må du godta å ta prevensjonstiltak under behandlingen og i minst 1 år etter at du har mottatt studiebehandling. Deltakerne må ha et negativt serumgraviditetstestresultat under screening; et negativt resultat på uringraviditetstest må bekreftes før du får CART for første gang.

Ekskluderingskriterier:

• Før screening og baseline-besøket vil studiedeltakere ikke være kvalifisert for inkludering i studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

  1. Forskeren mener at det er noen medisinsk eller psykisk tilstand som kan skade forskningsdeltakeren eller påvirke forskningsdeltakerens mulighet til å delta i denne studien; eller enhver tilstand som forskeren mener er relatert til dårlig etterlevelse;
  2. Kvinner som ammer eller er gravide, eller kvinner som planlegger å bli gravide når som helst innen 12 måneder etter å ha mottatt CART-behandling, eller som har en historie med spontanabort eller indusert abort innen 4 uker før screening;
  3. Studiedeltakere har klinisk relevante aktive infeksjoner (som sepsis, lungebetennelse eller abscess) eller alvorlige infeksjoner (som resulterer i sykehusinnleggelse eller krever antibiotikabehandling) innen 4 uker før screening;
  4. tymom som gjennomgikk tymektomi innen 6 måneder før baseline eller var planlagt å gjennomgå tymektomi under studien, eller som krevde kjemoterapi og/eller strålebehandling når som helst;
  5. Undersøkerdeltakere har mottatt levende svekket vaksinevaksine innen 8 uker før screening; eller planlegger å motta levende vaksine innen 8 uker etter behandling;
  6. Studiedeltakere har mottatt rituximab-behandling innen 6 måneder før screening;
  7. Har mottatt tocilizumab eller eculizumab behandling innen 3 måneder før screening;
  8. Har mottatt intravenøst ​​humant immunglobulin, plasmautveksling eller immunterapi innen 4 uker før screening;
  9. De med kjente alvorlige underliggende sykdommer, som lever- og nyreskader, blodsykdommer, tidligere alvorlig hjerte- og karsykdom, alvorlig hypertensjon, diabetes og dårlig blodtrykks- og blodsukkerkontroll;
  10. Ikke-resektert tymom (Merk: Personer med benign tymom resekert mer enn ett år før screening er kvalifisert. Benign er definert som ingen kjent metastase ved patologisk undersøkelse og ingen intracystisk eller ekstracystisk ekstensjon. Bildestudier må utføres i løpet av screeningsperioden for å vurdere tymisk status).

  11. Enhver av følgende laboratorieavvik oppstår i løpet av screeningsperioden (én gjentatt måling kan utføres i løpet av screeningsperioden før randomisering for å bekrefte resultatene)

      1. Forhøyede leverenzymer (aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3 ganger øvre normalgrense (ULN)).
      2. Totalt bilirubin>1,5 ganger ULN
      3. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2
      4. Unormal PT eller INR, eller forlenget APTT >1,5 ganger ULN
      5. Nøytrofiltall <1000celler/ul
      6. Blodplateantall <50000/mm3
      7. Hemoglobin<8,0g/dl
  12. De med en høyrisikohistorie med tuberkuloseinfeksjon eller ervervet tuberkuloseinfeksjon;
  13. Kjente immunsviktsykdommer, inkludert humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon;
  14. Positiv for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) under screeningsperioden;
  15. Få blodtransfusjonsbehandling 4 uker før screening eller under screeningsperioden;
  16. Symptomene forverres raskt i løpet av innledningsperioden og går inn i krise- eller førkrisetilstand (MGFA IVb-V)
  17. Andre forhold der forskeren anser det som upassende å delta i studien.