Asociace doby a účinnosti infuze pembrolizumabu u pacientů s nemetastatickým triple-negativním karcinomem prsu (TNBC) léčených neoadjuvantní chemoterapií a imunoterapií (PEMCLOCK)

Východiska: Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je charakterizován agresivním biologickým chováním odpovědným za vyšší riziko recidivy a kratší střední dobu přežití. Pembrolizumab, inhibitor imunitního kontrolního bodu (ICI) zaměřený na programovanou smrt (PD-1), ve spojení s chemoterapií prokázal zlepšení přežití bez příhody u pacientů s dosud neléčeným TNBC stadia II nebo III a byl pro tento účel schválen v Evropě od března 2022. indikace (KEYNOTE-522). Cirkadiánní systém časování řídí mnoho různých biologických funkcí u lidí včetně xenobiotického metabolismu a eliminace, imunitních funkcí, dějů buněčného cyklu a apoptózy. Chronoterapeutické přístupy tedy prokázaly zlepšenou účinnost a snášenlivost při léčbě různých typů rakoviny, zejména kolorektálního karcinomu. Výrazné cirkadiánní rytmy imunitních funkcí jsou generovány buněčně autonomními molekulárními hodinami v T a B lymfocytech, makrofázích, neutrofilech a dendritických buňkách. Nedávno byly v několika retrospektivních studiích popsány první důkazy o účinku načasované infuze inhibitorů imunitního kontrolního bodu na prognózu pacientů s rakovinou. Metaanalýza 7 retrospektivních studií Landre et al. zahrnujících 1019 pacientů s metastatickým karcinomem byla prezentována na setkání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v roce 2023. Časné infuze ICI v denní době byly spojeny se zvýšením celkového přežití (HR: 0,49, [95% CI: 0,36-0,69] p < 0,0001).

Cíle: Cílem je analyzovat dopad načasování infuze imunoterapie na histologickou odpověď, toxicitu a přežití bez událostí (EFS) u pacientů s TNBC léčených neoadjuvantní chemoterapií (NAC) spojenou s pembroluzimabem. Měření histologické odpovědi je primárním cílem stanoveným pomocí reziduální rakovinové zátěže (RCB). Sekundárními cílovými parametry jsou přežití bez příznaků (EFS), počítané od data diagnózy do invazivního lokálního, regionálního nebo metastatického relapsu, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny), toxicita, která je hodnocena záznamem nežádoucích příhod (CT-CAE v5 ) vyskytující se od začátku léčby do posledního cyklu.

Metodika: Budou shromažďována data od pacientů s histologicky prokázanou časnou TNBC léčených od července 2021 do května 2023 kombinací Pembrolizumab, Paclitaxel Carboplatine a následně Pembrolizumab Cyklofosfamid Epirubicin (podle studie KEYNOTE 522). Časy dávkování každé infuze pembrolizumabu a chemoterapie podané po sobě jdoucím pacientům jako neoadjuvantní standardní léčba spojená s chemoterapií pro časnou TNBC jsou získány z nemocničních záznamů. Bude také zaznamenáno načasování příjmu adjuvantního pembrolizumabu, protože EFS je sekundárním koncovým bodem.

Statistika: Nejprve bude stanoven medián hodin všech infuzí pembrolizumabu. Poté budou pacienti rozděleni mezi „ranní“ a „odpolední“ skupiny pomocí 2 hraničních hodnot: 1/ střední čas všech infuzí pembrolizumabu („ranní skupina“ bude zahrnovat pacienty, kteří dostanou většinu infuzí pembrolizumabu před tímto středním časem hodina a „odpolední skupina“, pacienti, kteří dostávají většinu infuzí pembrolizumabu po tomto středním hodinovém intervalu) a 2/ cut-off optimalizující rozdíly RCB mezi dvěma skupinami.

Budou porovnány charakteristiky pacienta, toxicita, odpověď nádoru a EFS.