Zusammenhang zwischen Pembrolizumab-Infusionszeit und Wirksamkeit bei Patienten mit nicht metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), die mit neoadjuvanter Chemotherapie und Immuntherapie behandelt wurden (PEMCLOCK)

Hintergrund: Dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) zeichnet sich durch ein aggressives biologisches Verhalten aus, das für ein höheres Rückfallrisiko und eine kürzere mittlere Überlebenszeit verantwortlich ist. Pembrolizumab, ein gegen den programmierten Tod (PD-1) gerichteter Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI), zeigte in Verbindung mit einer Chemotherapie eine Verbesserung des ereignisfreien Überlebens bei Patienten mit zuvor unbehandeltem TNBC im Stadium II oder III und ist dafür seit März 2022 in Europa zugelassen Anzeige (KEYNOTE-522). Das zirkadiane Zeitsystem steuert viele verschiedene biologische Funktionen beim Menschen, einschließlich des xenobiotischen Stoffwechsels und der Ausscheidung, Immunfunktionen, Zellzyklusereignisse und Apoptose. So haben chronotherapeutische Ansätze eine verbesserte Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung verschiedener Krebsarten, insbesondere bei Darmkrebs, gezeigt. Ausgeprägte zirkadiane Rhythmen in Immunfunktionen werden durch zellautonome molekulare Uhren in T- und B-Lymphozyten, Makrophagen, Neutrophilen und dendritischen Zellen erzeugt. Kürzlich wurden in mehreren retrospektiven Studien erste Belege für die Auswirkung einer zeitlich abgestimmten Infusion von Immun-Checkpoint-Inhibitoren auf die Prognose von Krebspatienten vorgelegt. Die Metaanalyse von Landre et al. von 7 retrospektiven Studien mit 1019 Patienten mit metastasiertem Krebs wurde auf der Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2023 vorgestellt. Eine ICI-Infusion zu einem frühen Zeitpunkt am Tag war mit einem Anstieg des Gesamtüberlebens verbunden (HR: 0,49, [95 %-KI: 0,36–0,69]). p < 0,0001).

Ziele: Das Ziel besteht darin, den Einfluss des Zeitpunkts der Immuntherapie-Infusion auf die histologische Reaktion, Toxizität und das ereignisfreie Überleben (Event Free-Survival, EFS) bei Patienten mit TNBC zu analysieren, die mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (NAC) in Verbindung mit Pembroluzimab behandelt werden. Die Messung der histologischen Reaktion ist das primäre Ziel, das durch die Residual Cancer Burden (RCB) bestimmt wird. Sekundäre Endpunkte sind das ereignisfreie Überleben (EFS), berechnet vom Datum der Diagnose bis zum invasiven lokalen, regionalen oder metastasierten Rückfall, kontralateralem Brustkrebs oder Tod jeglicher Ursache, Toxizität, die durch Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse bewertet wird (CT-CAE v5 ), die vom Beginn der Behandlung bis zum letzten Kurs auftreten.

Methoden: Es werden Daten von Patienten mit histologisch nachgewiesenem frühen TNBC gesammelt, die von Juli 2021 bis Mai 2023 in Kombination mit Pembrolizumab, Paclitaxel Carboplatin und anschließend Pembrolizumab Cyclophosphamid Epirubicin (gemäß KEYNOTE 522-Studie) behandelt wurden. Die Dosierungszeiten der einzelnen Pembrolizumab- und Chemotherapie-Infusionen, die konsekutiven Patienten als neoadjuvante Standardbehandlung in Verbindung mit Chemotherapie bei frühem TNBC verabreicht werden, sind den Krankenhausunterlagen entnommen. Der Zeitpunkt der Einnahme von adjuvantem Pembrolizumab wird ebenfalls aufgezeichnet, da EFS ein sekundärer Endpunkt ist.

Statistik: Zunächst wird die mittlere Uhrzeit aller Infusionen von Pembrolizumab bestimmt. Anschließend werden die Patienten anhand von 2 Grenzwerten zwischen „Morgen“- und „Nachmittags“-Gruppen dichotomisiert: 1/mittlerer Takt aller Pembrolizumab-Infusionen („Morgengruppe“ umfasst die Patienten, die die Mehrheit der Pembrolizumab-Infusionen vor diesem mittleren Takt erhalten Stunde und „Nachmittagsgruppe“, Patienten, die den Großteil der Pembrolizumab-Infusionen nach dieser mittleren Stunde erhalten) und 2/ Cut-off zur Optimierung der RCB-Unterschiede zwischen zwei Gruppen.

Eigenschaften, Toxizitäten, Tumorreaktion und EFS des Patienten werden verglichen.