Association of Pembrolizumab infusionstid och effekt hos patienter med icke-metastaserande trippelnegativ bröstcancer (TNBC) som behandlas med neoadjuvant kemoterapi och immunterapi (PEMCLOCK)

Bakgrund: Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) kännetecknas av ett aggressivt biologiskt beteende som leder till högre risk för återfall och kortare medianöverlevnad. Pembrolizumab, en immunkontrollpunktshämmare (ICI) riktad mot programmerad död (PD-1), i samband med kemoterapi visade förbättring av händelsefri överlevnad hos patienter med tidigare obehandlad stadium II eller III TNBC och har godkänts i Europa sedan mars 2022 för detta indikation (KEYNOTE-522). Circadian timing system kontrollerar många olika biologiska funktioner hos människor, inklusive xenobiotisk metabolism och eliminering, immunfunktioner, cellcykelhändelse och apoptos. Således har kronoterapeutiska tillvägagångssätt visat förbättrad effektivitet och tolerabilitet vid behandling av olika typer av cancer, särskilt vid kolorektal cancer. Uttalade dygnsrytmer i immunfunktioner genereras av cellautonoma molekylära klockor i T- och B-lymfocyter, makrofager, neutrofiler och dendritiska celler. Nyligen har de första bevisen på effekten av tidsinställning av infusion av immunkontrollpunktshämmare på prognos för patienter med cancer rapporterats i flera retrospektiva studier. Landre et al.s metaanalys av 7 retrospektiva studier inklusive 1019 patienter som hade metastaserad cancer presenterades vid American Society of Clinical Oncology (ASCO) möte 2023. En tidig tid på dagen ICI-infusioner var associerad med en ökad total överlevnad (HR: 0,49, [95 % KI: 0,36-0,69] p < 0,0001).

Mål: Syftet är att analysera immunterapiinfusions timing inverkan på histologiskt svar, toxicitet och Event Free-Survival (EFS) hos patienter med TNBC behandlade med Neo-Adjuvant kemoterapi (NAC) associerad med pembroluzimab. Mått på histologisk respons är det primära målet som bestäms av Residual Cancer Burden (RCB). Sekundära effektmått är händelsefri överlevnad (EFS), beräknad från diagnosdatum till invasivt lokalt, regionalt eller metastaserande återfall, kontralateral bröstcancer eller död av någon orsak), toxicitet som bedöms genom att registrera biverkningar (CT-CAE v5 ) från behandlingsstart till sista kur.

Metoder: Data från patienter med histologiskt bevisad tidig TNBC som behandlats från juli 2021 till maj 2023 med associering av Pembrolizumab, Paclitaxel Carboplatine följt med Pembrolizumab Cyclophosphamid Epirubicine (enligt KEYNOTE 522-studien) kommer att samlas in. Doseringstider för varje Pembrolizumab och kemoterapiinfusioner som ges till på varandra följande patienter som en neoadjuvant standardbehandling, associerad med kemoterapi, för tidig TNBC hämtas från sjukhusens journaler. Tidsintag av adjuvant Pembrolizumab kommer också att registreras eftersom EFS är ett sekundärt effektmått.

Statistik: Först kommer mediantiden för alla infusioner av Pembrolizumab att bestämmas. Sedan kommer patienterna att dikotomiseras mellan "morgon" och "eftermiddag" grupper med 2 cut-offs: 1/ medianklocka av alla infusioner av pembrolizumab ("morgongrupp" kommer att inkludera de patienter som får majoriteten av Pembrolizumab infusioner före denna median klocka timme och 'eftermiddagsgrupp', patienter som får majoriteten av Pembrolizumab-infusioner efter denna medianklocktimme) och 2/ cut-off optimerande skillnader av RCB mellan två grupper.

Patientens egenskaper, toxicitet, tumörsvar och EFS kommer att jämföras.