Associazione tra tempo di infusione ed efficacia di pembrolizumab in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) non metastatico trattati con chemioterapia e immunoterapia neoadiuvanti (PEMCLOCK)

Background: Il cancro al seno triplo negativo (TNBC) è caratterizzato da un comportamento biologico aggressivo responsabile di un rischio più elevato di recidiva e di una sopravvivenza mediana più breve. Pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario (ICI) mirato alla morte programmata (PD-1), in associazione alla chemioterapia ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da eventi in pazienti con TNBC di stadio II o III precedentemente non trattato ed è stato approvato in Europa da marzo 2022 per questo indicazione (KEYNOTE-522). Il sistema di temporizzazione circadiano controlla molte diverse funzioni biologiche negli esseri umani, tra cui il metabolismo e l'eliminazione degli xenobiotici, le funzioni immunitarie, gli eventi del ciclo cellulare e l'apoptosi. Pertanto, gli approcci cronoterapeutici hanno mostrato una migliore efficacia e tollerabilità nel trattamento di diversi tipi di cancro, in particolare nel cancro del colon-retto. Ritmi circadiani pronunciati nelle funzioni immunitarie sono generati da orologi molecolari autonomi nelle cellule nei linfociti T e B, nei macrofagi, nei neutrofili e nelle cellule dendritiche. Recentemente, in diversi studi retrospettivi, sono state riportate le prime prove dell'effetto dell'infusione temporale degli inibitori del checkpoint immunitario sulla prognosi dei pazienti affetti da cancro. La meta-analisi di Landre et al. di 7 studi retrospettivi comprendenti 1.019 pazienti con cancro metastatico è stata presentata al meeting dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) nel 2023. Un’infusione di ICI anticipata al momento della giornata è stata associata a un aumento della sopravvivenza globale (HR: 0,49, [IC 95%: 0,36-0,69] p<0,0001).

Obiettivi: Lo scopo è analizzare l'impatto dei tempi di infusione dell'immunoterapia sulla risposta istologica, sulla tossicità e sulla sopravvivenza libera da eventi (EFS) in pazienti con TNBC trattati con chemioterapia neoadiuvante (NAC) associata a pembroluzimab. La misura della risposta istologica è l'obiettivo primario determinato dal Residual Cancer Burden (RCB). Gli endpoint secondari sono la sopravvivenza libera da eventi (EFS), calcolata dalla data della diagnosi alla recidiva invasiva locale, regionale o metastatica, al cancro al seno controlaterale o alla morte per qualsiasi causa), la tossicità che viene valutata registrando gli eventi avversi (CT-CAE v5 ) che si verificano dall'inizio del trattamento all'ultimo ciclo.

Metodi: Verranno raccolti dati di pazienti con TNBC precoce istologicamente dimostrato trattati da luglio 2021 a maggio 2023 con l'associazione di Pembrolizumab, Paclitaxel Carboplatino seguito da Pembrolizumab Ciclofosfamide Epirubicina (secondo lo studio KEYNOTE 522). I tempi di dosaggio di ciascuna infusione di Pembrolizumab e di chemioterapia somministrati a pazienti consecutivi come trattamento standard neoadiuvante, associato a chemioterapia, per il TNBC precoce vengono recuperati dalle registrazioni ospedaliere. Verranno registrati anche i tempi di assunzione di Pembrolizumab in adiuvante poiché l'EFS è un endpoint secondario.

Statistiche: innanzitutto verrà determinata l'ora mediana di tutte le infusioni di Pembrolizumab. Quindi, i pazienti verranno dicotomizzati tra i gruppi "mattina" e "pomeriggio" utilizzando 2 cut-off: 1/ orologio mediano di tutte le infusioni di pembrolizumab ("gruppo mattutino" includerà i pazienti che ricevono la maggior parte delle infusioni di pembrolizumab prima di questo orologio mediano ora e "gruppo pomeridiano", pazienti che ricevono la maggior parte delle infusioni di Pembrolizumab dopo quest'ora mediana) e 2/ cut-off che ottimizza le differenze di RCB tra due gruppi.

Verranno confrontate le caratteristiche del paziente, la tossicità, la risposta del tumore e l'EFS.