Association of Pembrolizumab infusjonstid og effekt hos pasienter med ikke-metastatisk trippel-negativ brystkreft (TNBC) behandlet med neoadjuvant kjemoterapi og immunterapi (PEMCLOCK)

Bakgrunn: Trippel negativ brystkreft (TNBC) er preget av en aggressiv biologisk atferd som er ansvarlig for høyere risiko for tilbakefall og kortere median overlevelse. Pembrolizumab, en immunkontrollpunkthemmer (ICI) rettet mot programmert død (PD-1), viste i forbindelse med kjemoterapi forbedring av hendelsesfri overlevelse hos pasienter med tidligere ubehandlet stadium II eller III TNBC og har vært godkjent i Europa siden mars 2022 for dette indikasjon (KEYNOTE-522). Circadian timing-system kontrollerer mange forskjellige biologiske funksjoner hos mennesker, inkludert fremmedfryktende metabolisme og eliminering, immunfunksjoner, cellesyklushendelse og apoptose. Således har kronoterapeutiske tilnærminger vist forbedret effektivitet og tolerabilitet i behandlingen av forskjellige typer kreft, spesielt i tykktarmskreft. Uttalte døgnrytmer i immunfunksjoner genereres av celleautonome molekylære klokker i T- og B-lymfocytter, makrofager, nøytrofiler og dendrittiske celler. Nylig har det blitt rapportert første bevis på effekten av timing av infusjon av immunkontrollpunkthemmere på prognose for pasienter med kreft i flere retrospektive studier. Landre et al.s metaanalyse av 7 retrospektive studier inkludert 1019 pasienter som hadde metastatisk kreft ble presentert på American Society of Clinical Oncology (ASCO) møte i 2023. En tidlig ICI-infusjon på dagen var assosiert med økt total overlevelse (HR: 0,49, [95 % KI: 0,36-0,69] p < 0,0001).

Mål: Målet er å analysere immunterapi-infusjonstidseffekten på histologisk respons, toksisitet og Event Free-Survival (EFS) hos pasienter med TNBC behandlet med Neo-Adjuvant kjemoterapi (NAC) assosiert med pembroluzimab. Mål på histologisk respons er det primære målet bestemt av Residual Cancer Burden (RCB). Sekundære endepunkter er hendelsesfri overlevelse (EFS), beregnet fra diagnostiseringsdatoen til invasivt lokalt, regionalt eller metastatisk tilbakefall, kontralateral brystkreft eller død av en hvilken som helst årsak), toksisitet som vurderes ved å registrere bivirkninger (CT-CAE v5 ) som skjer fra behandlingsstart til siste kur.

Metoder: Data fra pasienter med histologisk påvist tidlig TNBC behandlet fra juli 2021 til mai 2023 med assosiasjonen av Pembrolizumab, Paclitaxel Carboplatine etterfulgt av Pembrolizumab Cyclophosphamid Epirubicine (i henhold til KEYNOTE 522-studien) vil bli samlet inn. Doseringstider for hver Pembrolizumab og kjemoterapiinfusjoner gitt til påfølgende pasienter som en neoadjuvant standardbehandling, assosiert med kjemoterapi, for tidlig TNBC hentes fra sykehusjournaler. Adjuvant Pembrolizumab timing inntak vil også bli registrert da EFS er et sekundært endepunkt.

Statistikk: Først vil median klokketime for alle infusjoner av Pembrolizumab bli bestemt. Deretter vil pasientene bli dikotomisert mellom "morgen" og "ettermiddag" grupper ved å bruke 2 cut-offs: 1/ median klokke av alle infusjoner av pembrolizumab ('morgen gruppe' vil inkludere pasientene som får flertallet av Pembrolizumab infusjoner før denne median klokken time og 'ettermiddagsgruppe', pasienter som får mesteparten av Pembrolizumab-infusjoner etter denne medianklokketimen) og 2/ cut-off-optimaliserende forskjeller av RCB mellom to grupper.

Pasientens egenskaper, toksisitet, tumorrespons og EFS vil bli sammenlignet.