Associação de tempo de infusão de pembrolizumabe e eficácia em pacientes com câncer de mama triplo-negativo não metastático (TNBC) tratados com quimioterapia e imunoterapia neoadjuvantes (PEMCLOCK)

Fundamento: O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é caracterizado por um comportamento biológico agressivo responsável por maior risco de recorrência e menor sobrevida mediana. O pembrolizumabe, um inibidor do ponto de controle imunológico (ICI) que visa a morte programada (PD-1), em associação à quimioterapia, mostrou melhora na sobrevida livre de eventos em pacientes com TNBC em estágio II ou III não tratado anteriormente e foi aprovado na Europa desde março de 2022 para este indicação (KEYNOTE-522). O sistema de temporização circadiano controla diversas funções biológicas em humanos, incluindo metabolismo e eliminação de xenobióticos, funções imunológicas, eventos do ciclo celular e apoptose. Assim, as abordagens croterapêuticas têm demonstrado maior eficácia e tolerabilidade no tratamento de diferentes tipos de cancro, nomeadamente no cancro colorrectal. Ritmos circadianos pronunciados nas funções imunológicas são gerados por relógios moleculares autônomos de células em linfócitos T e B, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas. Recentemente, a primeira evidência do efeito do tempo de infusão de inibidores do ponto de controle imunológico no prognóstico de pacientes com câncer foi relatada em vários ensaios retrospectivos. A meta-análise de Landre et al. de 7 estudos retrospectivos incluindo 1.019 pacientes que tiveram câncer metastático foi apresentada na reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2023. Infusões de ICI no início do dia foram associadas a um aumento na sobrevida global (HR: 0,49, [IC 95%: 0,36-0,69] p < 0,0001).

Objetivos: O objetivo é analisar o impacto do tempo de infusão da imunoterapia na resposta histológica, toxicidade e sobrevivência livre de eventos (EFS) em pacientes com TNBC tratados com quimioterapia neoadjuvante (NAC) associada ao pembroluzimabe. A medida da resposta histológica é o objetivo principal determinado pela Carga Residual de Câncer (RCB). Os desfechos secundários são sobrevivência livre de eventos (EFS), calculada a partir da data do diagnóstico até recidiva invasiva local, regional ou metastática, câncer de mama contralateral ou morte por qualquer causa), toxicidade que é avaliada pelo registro de eventos adversos (CT-CAE v5 ) ocorrendo desde o início do tratamento até o último curso.

Métodos: Serão coletados dados de pacientes com TNBC precoce comprovado histologicamente, tratados de julho de 2021 a maio de 2023 com a associação de Pembrolizumabe, Paclitaxel Carboplatina seguido de Pembrolizumabe Ciclofosfamida Epirubicina (conforme estudo KEYNOTE 522). Os tempos de dosagem de cada pembrolizumabe e infusões de quimioterapia administradas a pacientes consecutivos como tratamento padrão neoadjuvante, associado à quimioterapia, para TNBC precoce são recuperados dos registros hospitalares. A ingestão do adjuvante pembrolizumabe também será registrada, pois EFS é um endpoint secundário.

Estatísticas: Primeiro, será determinada a hora média de todas as infusões de Pembrolizumabe. Em seguida, os pacientes serão dicotomizados entre os grupos "manhã" e "tarde" usando 2 pontos de corte: 1/relógio mediano de todas as infusões de pembrolizumabe (o 'grupo da manhã' incluirá os pacientes que recebem a maioria das infusões de pembrolizumabe antes deste relógio mediano hora e 'grupo da tarde', pacientes que recebem a maioria das infusões de pembrolizumabe após esta hora mediana) e 2/ ponto de corte otimizando diferenças de RCB entre dois grupos.

As características do paciente, toxicidades, resposta tumoral e EFS serão comparadas.