Associatie van pembrolizumab-infusietijd en werkzaamheid bij patiënten met niet-gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (TNBC) behandeld met neoadjuvante chemotherapie en immunotherapie (PEMCLOCK)

Achtergrond: Drievoudige negatieve borstkanker (TNBC) wordt gekenmerkt door agressief biologisch gedrag dat verantwoordelijk is voor een hoger risico op recidief en een kortere mediane overleving. Pembrolizumab, een immuuncheckpointremmer (ICI) die zich richt op geprogrammeerde dood (PD-1), liet in combinatie met chemotherapie een verbetering zien van de gebeurtenisvrije overleving bij patiënten met niet eerder behandelde stadium II- of III-TNBC en is hiervoor sinds maart 2022 in Europa goedgekeurd. indicatie (KEYNOTE-522). Het circadiane timingsysteem bestuurt veel verschillende biologische functies bij mensen, waaronder xenobiotisch metabolisme en eliminatie, immuunfuncties, celcyclusgebeurtenissen en apoptose. Chronotherapeutische benaderingen hebben dus een verbeterde werkzaamheid en verdraagbaarheid aangetoond bij de behandeling van verschillende soorten kanker, met name bij colorectale kanker. Uitgesproken circadiane ritmes in immuunfuncties worden gegenereerd door cel-autonome moleculaire klokken in T- en B-lymfocyten, macrofagen, neutrofielen en dendritische cellen. Onlangs is in verschillende retrospectieve onderzoeken het eerste bewijs gerapporteerd van het effect van de timing van de infusie van immuuncheckpointremmers op de prognose van patiënten met kanker. De meta-analyse van Landre et al. van 7 retrospectieve onderzoeken met 1019 patiënten met uitgezaaide kanker werd gepresenteerd op de bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2023. Een ICI-infusie op een vroeg tijdstip op de dag ging gepaard met een toename van de algehele overleving (HR: 0,49, [95% BI: 0,36-0,69] p<0,0001).

Doelstellingen: Het doel is om de impact van de immunotherapie-infusietiming op de histologische respons, toxiciteit en Event Free-Survival (EFS) te analyseren bij patiënten met TNBC die worden behandeld met neoadjuvante chemotherapie (NAC) geassocieerd met pembroluzimab. Het meten van de histologische respons is het primaire doel dat wordt bepaald door Residual Cancer Burden (RCB). Secundaire eindpunten zijn gebeurtenisvrije overleving (EFS), berekend vanaf de datum van diagnose tot invasieve lokale, regionale of gemetastaseerde terugval, contralaterale borstkanker of overlijden door welke oorzaak dan ook), toxiciteit die wordt beoordeeld door het registreren van bijwerkingen (CT-CAE v5 ) optredend vanaf het begin van de behandeling tot de laatste kuur.

Methoden: Gegevens van patiënten met histologisch bewezen vroege TNBC die van juli 2021 tot mei 2023 werden behandeld met de combinatie Pembrolizumab, Paclitaxel Carboplatine gevolgd door Pembrolizumab Cyclofosfamide Epirubicine (volgens de KEYNOTE 522 studie) zullen worden verzameld. De doseringstijden van elke Pembrolizumab- en chemotherapie-infusie die aan opeenvolgende patiënten worden gegeven als neoadjuvante standaardbehandeling, geassocieerd met chemotherapie, voor vroege TNBC, worden uit de ziekenhuisdossiers gehaald. De timing van de adjuvante inname van Pembrolizumab zal ook worden geregistreerd, aangezien EFS een secundair eindpunt is.

Statistieken: Eerst zal het gemiddelde klokuur van alle infusies met Pembrolizumab worden bepaald. Vervolgens worden patiënten verdeeld tussen 'ochtend'- en 'middag'-groepen, waarbij gebruik wordt gemaakt van 2 grenswaarden: 1/ mediane klok van alle infusies met pembrolizumab ('ochtendgroep' omvat de patiënten die de meerderheid van de Pembrolizumab-infusies vóór deze mediane klok ontvangen. uur en 'middaggroep', patiënten die de meerderheid van de Pembrolizumab-infusies ontvangen na dit mediane klokuur) en 2/cut-off, waardoor de verschillen in RCB tussen twee groepen worden geoptimaliseerd.

De kenmerken, toxiciteiten, tumorrespons en EFS van de patiënt zullen worden vergeleken.