Związek czasu infuzji pembrolizumabu i skuteczności u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi bez przerzutów (TNBC) leczonych neoadjuwantową chemioterapią i immunoterapią (PEMCLOCK)

Wstęp: Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) charakteryzuje się agresywnym zachowaniem biologicznym, odpowiedzialnym za większe ryzyko nawrotu i krótszą medianę przeżycia. Pembrolizumab, inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) ukierunkowany na zaprogramowaną śmierć (PD-1), w skojarzeniu z chemioterapią wykazał poprawę przeżycia wolnego od zdarzeń u pacjentów z wcześniej nieleczonym TNBC w II lub III stadium i został zatwierdzony w Europie od marca 2022 r. do tego celu wskazanie (KEYNOTE-522). System pomiaru czasu dobowego kontroluje wiele różnych funkcji biologicznych u człowieka, w tym metabolizm i eliminację ksenobiotyków, funkcje odpornościowe, cykl komórkowy i apoptozę. Zatem podejścia chronoterapeutyczne wykazały lepszą skuteczność i tolerancję w leczeniu różnych typów nowotworów, zwłaszcza raka jelita grubego. Wyraźne rytmy dobowe w funkcjach odpornościowych są generowane przez autonomiczne komórkowe zegary molekularne w limfocytach T i B, makrofagach, neutrofilach i komórkach dendrytycznych. Ostatnio w kilku retrospektywnych badaniach przedstawiono pierwsze dowody na wpływ czasu wlewu inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego na rokowanie u pacjentów chorych na raka. Metaanaliza Landre i wsp. dotycząca 7 badań retrospektywnych obejmujących 1019 pacjentów z rakiem z przerzutami została przedstawiona na posiedzeniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) w 2023 r. Wlewy ICI we wczesnej porze dnia wiązały się ze zwiększeniem całkowitego przeżycia (HR: 0,49, [95% CI: 0,36-0,69] p < 0,0001).

Cele: Celem jest analiza wpływu czasu wlewu immunoterapii na odpowiedź histologiczną, toksyczność i czas przeżycia bez zdarzeń (EFS) u pacjentów z TNBC leczonych chemioterapią neoadjuwantową (NAC) w skojarzeniu z pembroluzimabem. Głównym celem określanym na podstawie wskaźnika obciążenia resztkowego nowotworem (RCB) jest pomiar odpowiedzi histologicznej. Drugorzędowymi punktami końcowymi są przeżycie wolne od zdarzeń (EFS), liczone od daty rozpoznania do inwazyjnego nawrotu miejscowego, regionalnego lub przerzutowego, raka drugiej piersi lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny), toksyczność oceniana poprzez rejestrację zdarzeń niepożądanych (CT-CAE v5 ) występujące od początku leczenia do ostatniego cyklu.

Metody: Zostaną zebrane dane od pacjentów z histologicznie potwierdzonym wczesnym TNBC leczonych od lipca 2021 r. do maja 2023 r. w skojarzeniu z pembrolizumabem, paklitakselem karboplatyną, a następnie pembrolizumabem cyklofosfamidem epirubicyną (zgodnie z badaniem KEYNOTE 522). Godziny dawkowania każdego pembrolizumabu i wlewów chemioterapii podawanych kolejnym pacjentom w ramach standardowego leczenia neoadjuwantowego, związanego z chemioterapią, we wczesnej fazie TNBC można znaleźć w dokumentacji szpitalnej. Czas przyjęcia adiuwanta pembrolizumabu będzie również rejestrowany, ponieważ EFS jest drugorzędowym punktem końcowym.

Statystyki: Najpierw zostanie określona średnia godzin zegarowych wszystkich infuzji pembrolizumabu. Następnie pacjenci zostaną podzieleni na grupy „poranne” i „popołudniowe” przy użyciu dwóch punktów odcięcia: 1/ średni czas wszystkich infuzji pembrolizumabu („grupa poranna” będzie obejmowała pacjentów, którzy otrzymali większość wlewów pembrolizumabu przed tą medianą czasu godzinie i „grupie popołudniowej”, czyli pacjenci, którzy otrzymują większość wlewów pembrolizumabu po tej medianie godziny zegarowej) i 2/ punkt odcięcia optymalizujący różnice RCB między dwiema grupami.

Porównana zostanie charakterystyka pacjenta, toksyczność, odpowiedź nowotworu i EFS.