Léčba autoimunitních onemocnění pomocí mezenchymálních kmenových buněk (MSC) a CAR-T buněk

Autoimunitní onemocnění označuje onemocnění, při kterém imunitní systém reaguje na vlastní tělo hostitele a způsobuje poškození tkání a orgánů. V současné době není patogeneze různých autoimunitních onemocnění stále dobře pochopena, ale klíčovou roli v tomto procesu hraje nevyrovnaná imunitní tolerance.

Ideální terapie autoimunitního onemocnění by měla vymýtit patogenní autoimunitní buňky, ale zachovat ochrannou imunitu. Technologie T buněk modifikovaných chimérickým antigenním receptorem (CAR-T) se ukázala jako vysoce účinná při zacílení na B buněčné malignity a léčbou indukovaný deficit B buněk a protilátek má důsledky pro léčbu autoimunitních onemocnění souvisejících s autoprotilátkami. Studie ukázaly, že CAR-T buňky zacílené na povrchové molekuly B buněk mohou zabíjet autoreaktivní B lymfocyty u pacientů s pemphigus vulgaris (PV) a systémovým lupus erythematodes (SLE). Buňky produkující protilátky zacílené na CAR-T mají tedy potenciál při léčbě autoimunitních onemocnění včetně PV, SLE, autoimunitní hemolytické anémie, Sjogrenova syndromu atd.

MSC mají imunomodulační a imunosupresivní účinky. MSC byly rozsáhle studovány a klinicky hodnoceny pro léčbu autoimunitních onemocnění a reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) způsobené transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT). V mnoha studiích MSC prokázaly slibné příznivé účinky, které mohou snížit závažné autoimunitní reakce. V posledních letech byly MSC použity v synergii s CAR-T buňkami k řešení nedostatků CAR-T buněk. Klonální MSC odvozené z fetální tkáně (fMSC) mají rozšířený expanzní potenciál a exprimují bohaté hladiny různých růstových faktorů. FMSC také odstraňují hlavní omezení v otázkách kvality a spolehlivosti MSC souvisejících s konzistencí produktů MSC. Jako takové byly navrženy inovativní strategie pro maximalizaci synergických účinků CAR-T a MSC, a to buď použitím MSC jako doplňkové intervence na pomoc při imunoterapiích založených na CAR-T, nebo jako součást sekvenčního terapeutického režimu.

CD19- a BCMA-specifická CAR je založena na aktivaci intracelulárních signálních domén T buněk protilátkami extracelulárního jednořetězcového variabilního fragmentu (scFv) proti CD19 a BCMA. Aktivované CAR-T buňky mohou cílit a zabíjet B buňky. Výzkum plánuje použití geneticky modifikovaných T-buněk k expresi lentivirových CAR 4. generace s indukovatelným genem samostažení kaspázy 9 (4SCAR), aby se zvýšila bezpečnost tohoto specifického přístupu. Kromě cílení na CD19 a BCMA budou také cíleny a zahrnuty do návrhu léčby další povrchové molekuly B buněk a plazmatických buněk. Na základě nashromážděných zkušeností prokázaly 4SCAR T buňky vysoký bezpečnostní profil bez závažného syndromu uvolnění cytokinů (CRS) nebo neurální toxicity u pacientů. Prostřednictvím této studie bude vyhodnocena bezpečnost a dlouhodobá účinnost synergické terapie 4SCAR T lymfocyty 4SCAR s MSC, která poskytuje klinický důkaz na podporu použití 4SCAR-T buněk a MSC v léčba autoimunitních onemocnění.