Tratamento de doenças autoimunes com células-tronco mesenquimais (MSCs) e células CAR-T

A doença autoimune refere-se à doença na qual o sistema imunológico reage ao próprio corpo do hospedeiro e causa danos aos tecidos e órgãos. Actualmente, a patogénese de várias doenças autoimunes ainda não é bem compreendida, mas uma tolerância imunológica desequilibrada desempenha um papel fundamental neste processo.

Uma terapia ideal para doenças autoimunes deve erradicar as células autoimunes patogênicas, mas manter a imunidade protetora. A tecnologia de células T modificadas por receptor de antígeno quimérico (CAR-T) provou ser altamente eficaz no direcionamento de malignidades de células B, e as deficiências de células B e anticorpos induzidas pelo tratamento têm implicações no tratamento de doenças autoimunes relacionadas a autoanticorpos. Estudos demonstraram que as células CAR-T direcionadas às moléculas da superfície das células B podem matar linfócitos B autorreativos em pacientes com pênfigo vulgar (PV) e lúpus eritematoso sistêmico (LES). Assim, CAR-T direcionado a células produtoras de anticorpos tem potencial no tratamento de doenças autoimunes, incluindo PV, LES, anemia hemolítica autoimune, síndrome de Sjogren, etc.

As MSCs têm efeitos imunomoduladores e imunossupressores. As MSCs têm sido extensivamente estudadas e avaliadas clinicamente para o tratamento de doenças autoimunes e doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) causada por transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Em muitos estudos, as CTM demonstraram efeitos benéficos promissores que podem reduzir reações autoimunes graves. Nos últimos anos, as MSCs têm sido utilizadas em sinergia com as células CAR-T para resolver as deficiências das células CAR-T. MSCs clonais derivadas de tecido fetal (fMSCs) ampliaram o potencial de expansão e expressam níveis ricos de vários fatores de crescimento. Os fMSCs também resolvem uma limitação principal nas questões de qualidade e confiabilidade do MSC relacionadas à consistência do produto dos MSCs. Como tal, estratégias inovadoras para maximizar os efeitos sinérgicos de CAR-Ts e MSCs foram propostas utilizando MSCs como uma intervenção suplementar para auxiliar em imunoterapias baseadas em CAR-T ou como parte de um regime de terapia sequencial.

O CAR específico para CD19 e BCMA é baseado na ativação de domínios de sinalização intracelular de células T pelos anticorpos extracelulares de fragmento variável de cadeia única (scFv) contra CD19 e BCMA. As células CAR-T ativadas podem atingir e matar células B. A investigação planeja usar células T geneticamente modificadas para expressar CARs lentivirais de 4ª geração com um gene induzível de auto-retirada de caspase 9 (4SCAR) para aumentar a segurança desta abordagem específica. Além de atingir CD19 e BCMA, outras moléculas de superfície de células B e células plasmáticas também serão direcionadas e incluídas no projeto de tratamento. Com base nas experiências acumuladas, as células T 4SCAR demonstraram alto perfil de segurança sem síndrome grave de liberação de citocinas (SRC) ou toxicidades neurais em pacientes. Através deste ensaio, a segurança e a eficácia a longo prazo da terapia sinérgica de células T 4SCAR específicas de células B e plasmáticas com MSCs serão avaliadas, fornecendo evidências clínicas para apoiar o uso de células 4SCAR-T e MSCs no tratamento de doenças autoimunes.