Leczenie chorób autoimmunologicznych za pomocą mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) i komórek CAR-T

Choroba autoimmunologiczna to choroba, w której układ odpornościowy reaguje na organizm gospodarza i powoduje uszkodzenie tkanek i narządów. Obecnie patogeneza różnych chorób autoimmunologicznych nadal nie jest dobrze poznana, ale kluczową rolę w tym procesie odgrywa niezrównoważona tolerancja immunologiczna.

Idealna terapia chorób autoimmunologicznych powinna wyeliminować patogenne komórki autoimmunologiczne, zachowując jednocześnie ochronną odporność. Technologia chimerycznych komórek T modyfikowanych receptorem antygenu (CAR-T) okazała się wysoce skuteczna w zwalczaniu nowotworów złośliwych z komórek B, a wywołane leczeniem niedobory komórek B i przeciwciał mają wpływ na leczenie chorób autoimmunologicznych związanych z autoprzeciwciałami. Badania wykazały, że komórki CAR-T celujące w cząsteczki powierzchniowe komórek B mogą zabijać autoreaktywne limfocyty B u pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) i toczniem rumieniowatym układowym (SLE). Zatem CAR-T celujący w komórki wytwarzające przeciwciała ma potencjał w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym PV, SLE, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, zespołu Sjogrena itp.

MSC mają działanie immunomodulujące i immunosupresyjne. Komórki MSC były szeroko badane i oceniane klinicznie pod kątem leczenia chorób autoimmunologicznych i choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) spowodowanej przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). W wielu badaniach MSC wykazały obiecujące korzystne działanie, które może zmniejszyć ciężkie reakcje autoimmunologiczne. W ostatnich latach komórki MSC zaczęto stosować w synergii z komórkami CAR-T, aby wyeliminować wady komórek CAR-T. Klonalne MSC pochodzące z tkanki płodowej (fMSC) mają rozszerzony potencjał ekspansji i wyrażają bogate poziomy różnych czynników wzrostu. fMSC rozwiązują także główne ograniczenia w kwestiach związanych z jakością i niezawodnością MSC, związanych ze spójnością produktu MSC. W związku z tym zaproponowano innowacyjne strategie maksymalizowania synergistycznego działania CAR-T i MSC poprzez wykorzystanie MSC jako dodatkowej interwencji wspomagającej immunoterapie oparte na CAR-T lub jako część schematu terapii sekwencyjnej.

CAR specyficzny dla CD19 i BCMA opiera się na aktywacji wewnątrzkomórkowych domen sygnalizacyjnych limfocytów T przez zewnątrzkomórkowe przeciwciała przeciwko CD19 i BCMA (scFv) przeciwko CD19 i BCMA. Aktywowane komórki CAR-T mogą atakować i zabijać komórki B. W badaniu planuje się wykorzystanie genetycznie zmodyfikowanych limfocytów T do ekspresji lentiwirusowych CAR czwartej generacji z indukowalnym genem samoodstawania kaspazy 9 (4SCAR), aby zwiększyć bezpieczeństwo tego specyficznego podejścia. Oprócz ukierunkowania na CD19 i BCMA, celem leczenia będą również inne cząsteczki powierzchniowe komórek B i komórek plazmatycznych. W oparciu o zgromadzone doświadczenia, limfocyty T 4SCAR wykazały wysoki profil bezpieczeństwa i nie powodowały poważnego zespołu uwalniania cytokin (CRS) ani toksyczności nerwowej u pacjentów. W ramach tego badania zostanie ocenione bezpieczeństwo i długoterminowa skuteczność synergicznej terapii komórkami T 4SCAR specyficznej dla komórek B i komórek plazmatycznych z MSC, dostarczając dowodów klinicznych na poparcie stosowania komórek 4SCAR-T i MSC w leczeniu leczenie chorób autoimmunologicznych.