Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit mesenchymalen Stammzellen (MSCs) und CAR-T-Zellen

Unter einer Autoimmunerkrankung versteht man eine Krankheit, bei der das Immunsystem auf den eigenen Körper des Wirts reagiert und Gewebe und Organe schädigt. Die Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen ist derzeit noch nicht vollständig geklärt, eine unausgewogene Immuntoleranz spielt dabei jedoch eine Schlüsselrolle.

Eine ideale Therapie für Autoimmunerkrankungen sollte pathogene Autoimmunzellen ausrotten, aber die schützende Immunität aufrechterhalten. Die chimäre Antigenrezeptor-modifizierte T-Zelltechnologie (CAR-T) hat sich bei der Bekämpfung bösartiger B-Zell-Erkrankungen als äußerst wirksam erwiesen, und der behandlungsbedingte B-Zell- und Antikörpermangel hat Auswirkungen auf die Behandlung von Autoantikörper-bedingten Autoimmunerkrankungen. Studien haben gezeigt, dass CAR-T-Zellen, die auf B-Zelloberflächenmoleküle abzielen, autoreaktive B-Lymphozyten bei Patienten mit Pemphigus vulgaris (PV) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) abtöten können. Somit hat CAR-T, das auf antikörperproduzierende Zellen abzielt, Potenzial bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie PV, SLE, autoimmuner hämolytischer Anämie, Sjögren-Syndrom usw.

MSCs haben immunmodulatorische und immunsuppressive Wirkungen. MSCs wurden umfassend untersucht und klinisch für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und der durch hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) verursachten Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) untersucht. In vielen Studien haben MSCs vielversprechende positive Wirkungen gezeigt, die schwere Autoimmunreaktionen reduzieren können. In den letzten Jahren wurden MSCs in Synergie mit CAR-T-Zellen eingesetzt, um die Mängel von CAR-T-Zellen zu beheben. Aus fötalem Gewebe gewonnene klonale MSCs (fMSCs) haben ein erweitertes Expansionspotenzial und exprimieren große Mengen verschiedener Wachstumsfaktoren. Die fMSCs beseitigen auch eine wesentliche Einschränkung bei MSC-Qualitäts- und Zuverlässigkeitsproblemen im Zusammenhang mit der Produktkonsistenz von MSCs. Daher wurden innovative Strategien zur Maximierung der synergistischen Wirkungen von CAR-Ts und MSCs vorgeschlagen, indem MSCs entweder als ergänzende Intervention zur Unterstützung CAR-T-basierter Immuntherapien oder als Teil eines sequentiellen Therapieschemas eingesetzt werden.

CD19- und BCMA-spezifisches CAR basiert auf der Aktivierung intrazellulärer Signaldomänen von T-Zellen durch die extrazellulären scFv-Antikörper (Single Chain Variable Fragment) gegen CD19 und BCMA. Die aktivierten CAR-T-Zellen können B-Zellen angreifen und töten. Die Untersuchung sieht vor, genetisch veränderte T-Zellen zu verwenden, um lentivirale CARs der 4. Generation mit einem induzierbaren Caspase-9-Selbstentzugsgen (4SCAR) zu exprimieren, um die Sicherheit dieses spezifischen Ansatzes zu erhöhen. Neben der gezielten Behandlung von CD19 und BCMA werden auch andere B-Zell- und Plasmazelloberflächenmoleküle gezielt und in das Behandlungsdesign einbezogen. Basierend auf gesammelten Erfahrungen haben die 4SCAR-T-Zellen ein hohes Sicherheitsprofil ohne schwerwiegendes Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) oder neuronale Toxizitäten bei Patienten gezeigt. Durch diese Studie werden die Sicherheit und langfristige Wirksamkeit der synergistischen B-Zell- und Plasmazell-spezifischen 4SCAR-T-Zelltherapie mit MSCs bewertet und klinische Beweise für die Verwendung von 4SCAR-T-Zellen und MSCs in der Studie geliefert Behandlung von Autoimmunerkrankungen.