Autoimmun sygdomsbehandling med mesenkymale stamceller (MSC'er) og CAR-T-celler

Autoimmun sygdom refererer til den sygdom, hvor immunsystemet reagerer på værtens egen krop og forårsager skade på væv og organer. På nuværende tidspunkt er patogenesen af ​​forskellige autoimmune sygdomme stadig ikke godt forstået, men en ubalanceret immuntolerance spiller en nøglerolle i denne proces.

En ideel terapi til autoimmun sygdom bør udrydde patogene autoimmune celler, men bevare den beskyttende immunitet. Den kimære antigenreceptor-modificerede T (CAR-T) celleteknologi har vist sig at være yderst effektiv til at målrette B-celle-maligniteter, og de behandlingsinducerede B-celle- og antistofmangler har implikationer for behandling af autoantistof-relaterede autoimmune sygdomme. Undersøgelser har vist, at CAR-T-celler rettet mod B-celleoverflademolekyler kan dræbe autoreaktive B-lymfocytter hos patienter med pemphigus vulgaris (PV) og systemisk lupus erythematosus (SLE). Således har CAR-T-målrettet antistof-producerende celler potentiale til behandling af autoimmune sygdomme, herunder PV, SLE, autoimmun hæmolytisk anæmi, Sjogrens syndrom osv.

MSC'er har immunmodulerende og immunsuppressive virkninger. MSC'er er blevet grundigt undersøgt og klinisk evalueret til behandling af autoimmune sygdomme og graft versus host sygdom (GVHD) forårsaget af hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). I mange undersøgelser har MSC'er vist lovende gavnlige virkninger, der kan reducere alvorlige autoimmune reaktioner. I de senere år er MSC'er blevet brugt i synergi med CAR-T-celler for at afhjælpe manglerne ved CAR-T-celler. Fostervævs-afledte klonale MSC'er (fMSC'er) har udvidet ekspansionspotentiale og udtrykker rige niveauer af forskellige vækstfaktorer. fMSC'erne fjerner også en hovedbegrænsning i MSC-kvalitets- og pålidelighedsproblemer relateret til produktkonsistens af MSC'er. Som sådan er innovative strategier til at maksimere de synergistiske virkninger af CAR-T'er og MSC'er blevet foreslået ved enten at bruge MSC'er som en supplerende intervention til at hjælpe med CAR-T-baserede immunterapier eller som en del af et sekventiel terapiregime.

CD19- og BCMA-specifik CAR er baseret på aktivering af intracellulære signaldomæner af T-celler af det ekstracellulære enkeltkædede variable fragment (scFv) antistoffer mod CD19 og BCMA. De aktiverede CAR-T-celler kan målrette og dræbe B-celler. Undersøgelsen planlægger at bruge genetisk modificerede T-celler til at udtrykke 4. generations lentivirale CAR'er med et inducerbart caspase 9-selvtilbagetrækningsgen (4SCAR) for at øge sikkerheden ved denne specifikke tilgang. Udover at målrette CD19 og BCMA, vil andre B-celle- og plasmacelleoverflademolekyler også blive målrettet og inkluderet i behandlingsdesignet. Baseret på akkumulerede erfaringer har 4SCAR T-cellerne vist høj sikkerhedsprofil uden alvorligt cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller neurale toksiciteter hos patienter. Gennem dette forsøg vil sikkerheden og den langsigtede effektivitet af synergistisk B-celle- og plasmacelle-specifik 4SCAR T-celleterapi med MSC'er blive evalueret, hvilket giver klinisk bevis for at understøtte brugen af ​​4SCAR-T-celler og MSC'er i behandling af autoimmune sygdomme.