Trattamento delle malattie autoimmuni con cellule staminali mesenchimali (MSC) e cellule CAR-T

La malattia autoimmune si riferisce alla malattia in cui il sistema immunitario reagisce al corpo dell'ospite e provoca danni ai tessuti e agli organi. Al momento, la patogenesi di varie malattie autoimmuni non è ancora ben compresa, ma una tolleranza immunitaria squilibrata gioca un ruolo chiave in questo processo.

Una terapia ideale per le malattie autoimmuni dovrebbe sradicare le cellule autoimmuni patogene mantenendo l’immunità protettiva. La tecnologia delle cellule T modificate dal recettore dell’antigene chimerico (CAR-T) si è dimostrata altamente efficace nel colpire le neoplasie delle cellule B e le carenze di cellule B e di anticorpi indotte dal trattamento hanno implicazioni per il trattamento delle malattie autoimmuni correlate agli autoanticorpi. Gli studi hanno dimostrato che le cellule CAR-T che prendono di mira le molecole della superficie delle cellule B possono uccidere i linfociti B autoreattivi nei pazienti con pemfigo volgare (PV) e lupus eritematoso sistemico (LES). Pertanto, le CAR-T che prendono di mira le cellule produttrici di anticorpi hanno un potenziale nel trattamento di malattie autoimmuni tra cui PV, LES, anemia emolitica autoimmune, sindrome di Sjogren, ecc.

Le MSC hanno effetti immunomodulatori e immunosoppressori. Le MSC sono state ampiamente studiate e valutate clinicamente per il trattamento delle malattie autoimmuni e della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) causata dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT). In molti studi, le MSC hanno dimostrato effetti benefici promettenti che possono ridurre gravi reazioni autoimmuni. Negli ultimi anni, le MSC sono state utilizzate in sinergia con le cellule CAR-T per colmare le carenze delle cellule CAR-T. Le MSC clonali derivate dal tessuto fetale (fMSC) hanno un potenziale di espansione esteso ed esprimono livelli ricchi di vari fattori di crescita. Le fMSC risolvono anche una limitazione principale nei problemi di qualità e affidabilità delle MSC legate alla consistenza del prodotto delle MSC. Pertanto, sono state proposte strategie innovative per massimizzare gli effetti sinergici delle CAR-T e delle MSC, utilizzando le MSC come intervento supplementare per assistere nelle immunoterapie basate sulle CAR-T o come parte di un regime terapeutico sequenziale.

Il CAR specifico per CD19 e BCMA si basa sull'attivazione dei domini di segnalazione intracellulare delle cellule T da parte degli anticorpi extracellulari con frammento variabile a catena singola (scFv) contro CD19 e BCMA. Le cellule CAR-T attivate possono colpire e uccidere le cellule B. L’indagine prevede di utilizzare cellule T geneticamente modificate per esprimere CAR lentivirali di quarta generazione con un gene di auto-ritiro della caspasi 9 inducibile (4SCAR) per aumentare la sicurezza di questo approccio specifico. Oltre a colpire CD19 e BCMA, nel progetto del trattamento verranno prese di mira e incluse anche altre molecole di superficie delle cellule B e delle plasmacellule. Sulla base delle esperienze accumulate, le cellule T 4SCAR hanno mostrato un elevato profilo di sicurezza senza grave sindrome da rilascio di citochine (CRS) o tossicità neurale nei pazienti. Attraverso questo studio, verranno valutate la sicurezza e l'efficacia a lungo termine della terapia sinergica con cellule T 4SCAR specifiche per cellule B e plasmacellule con MSC, fornendo prove cliniche a supporto dell'uso di cellule 4SCAR-T e MSC nella terapia trattamento delle malattie autoimmuni.