Autoimmun sjukdomsbehandling med mesenkymala stamceller (MSC) och CAR-T-celler

Autoimmun sjukdom avser sjukdomen där immunsystemet reagerar på värdens egen kropp och orsakar skador på vävnader och organ. För närvarande är patogenesen av olika autoimmuna sjukdomar fortfarande inte väl förstådd, men en obalanserad immuntolerans spelar en nyckelroll i denna process.

En idealisk terapi för autoimmun sjukdom bör utrota patogena autoimmuna celler men behålla den skyddande immuniteten. Den chimära antigenreceptormodifierade T (CAR-T)-cellteknologin har visat sig vara mycket effektiv för att rikta in sig på B-cellsmaligniteter, och de behandlingsinducerade B-cells- och antikroppsbristerna har implikationer för behandling av autoantikroppsrelaterade autoimmuna sjukdomar. Studier har visat att CAR-T-celler som riktar in sig på B-cellsytmolekyler kan döda autoreaktiva B-lymfocyter hos patienter med pemphigus vulgaris (PV) och systemisk lupus erythematosus (SLE). Således har CAR-T-riktade antikroppsproducerande celler potential vid behandling av autoimmuna sjukdomar inklusive PV, SLE, autoimmun hemolytisk anemi, Sjögrens syndrom etc.

MSC har immunmodulerande och immunsuppressiva effekter. MSC:er har studerats och kliniskt utvärderats i stor omfattning för behandling av autoimmuna sjukdomar och transplantat mot värdsjukdom (GVHD) orsakad av hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). I många studier har MSC:er visat lovande fördelaktiga effekter som kan minska allvarliga autoimmuna reaktioner. Under de senaste åren har MSC:er använts i synergi med CAR-T-celler för att åtgärda bristerna hos CAR-T-celler. Fostervävnadshärledda klonala MSCs (fMSCs) har utökad expansionspotential och uttrycker rika nivåer av olika tillväxtfaktorer. FMSC:erna löser också en huvudsaklig begränsning i MSC-kvalitets- och tillförlitlighetsfrågor relaterade till produktkonsistens hos MSC:er. Som sådan har innovativa strategier för att maximera de synergistiska effekterna av CAR-Ts och MSCs föreslagits genom att antingen använda MSCs som en kompletterande intervention för att hjälpa till med CAR-T-baserade immunterapier eller som en del av en sekventiell terapiregim.

CD19- och BCMA-specifik CAR är baserad på aktivering av intracellulära signaleringsdomäner av T-celler av de extracellulära enkelkedjiga variabla fragmenten (scFv) antikropparna mot CD19 och BCMA. De aktiverade CAR-T-cellerna kan rikta in sig på och döda B-celler. Undersökningen planerar att använda genetiskt modifierade T-celler för att uttrycka 4:e generationens lentivirala CAR med en inducerbar kaspas 9 självuttagsgen (4SCAR) för att öka säkerheten för detta specifika tillvägagångssätt. Förutom att rikta in sig på CD19 och BCMA, kommer även andra B-cells- och plasmacellsytmolekyler att riktas mot och inkluderas i behandlingsdesignen. Baserat på ackumulerade erfarenheter har 4SCAR T-cellerna visat hög säkerhetsprofil utan allvarligt cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller neurala toxiciteter hos patienter. Genom denna studie kommer säkerheten och den långsiktiga effekten av synergistisk B-cell- och plasmacellsspecifik 4SCAR T-cellsterapi med MSC:er att utvärderas, vilket ger kliniska bevis för att stödja användningen av 4SCAR-T-celler och MSC:er i behandling av autoimmuna sjukdomar.