Tratamiento de enfermedades autoinmunes con células madre mesenquimales (MSC) y células CAR-T

La enfermedad autoinmune se refiere a la enfermedad en la que el sistema inmunológico reacciona al propio cuerpo del huésped y causa daño a los tejidos y órganos. Actualmente, la patogénesis de diversas enfermedades autoinmunes aún no se comprende bien, pero una tolerancia inmune desequilibrada juega un papel clave en este proceso.

Una terapia ideal para las enfermedades autoinmunes debería erradicar las células autoinmunes patógenas pero conservar la inmunidad protectora. La tecnología de células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ha demostrado ser muy eficaz para atacar las neoplasias malignas de células B, y las deficiencias de células B y anticuerpos inducidas por el tratamiento tienen implicaciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunes relacionadas con autoanticuerpos. Los estudios han demostrado que las células CAR-T que se dirigen a las moléculas de la superficie de las células B pueden matar los linfocitos B autorreactivos en pacientes con pénfigo vulgar (PV) y lupus eritematoso sistémico (LES). Por lo tanto, CAR-T dirigido a células productoras de anticuerpos tiene potencial en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como PV, LES, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Sjogren, etc.

Las MSC tienen efectos inmunomoduladores e inmunosupresores. Las MSC han sido ampliamente estudiadas y evaluadas clínicamente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) causadas por el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). En muchos estudios, las MSC han demostrado efectos beneficiosos prometedores que pueden reducir las reacciones autoinmunes graves. En los últimos años, las MSC se han utilizado en sinergia con las células CAR-T para abordar las deficiencias de las células CAR-T. Las MSC clonales derivadas de tejido fetal (fMSC) tienen un potencial de expansión extendido y expresan niveles ricos de varios factores de crecimiento. Los fMSC también resuelven una limitación principal en los problemas de calidad y confiabilidad de los MSC relacionados con la consistencia del producto de los MSC. Como tal, se han propuesto estrategias innovadoras para maximizar los efectos sinérgicos de CAR-T y MSC mediante el uso de MSC como una intervención complementaria para ayudar en inmunoterapias basadas en CAR-T o como parte de un régimen de terapia secuencial.

El CAR específico de CD19 y BCMA se basa en la activación de dominios de señalización intracelular de células T mediante anticuerpos extracelulares de fragmento variable de cadena única (scFv) contra CD19 y BCMA. Las células CAR-T activadas pueden atacar y matar a las células B. La investigación planea utilizar células T genéticamente modificadas para expresar CAR lentivirales de cuarta generación con un gen de autoretirada de caspasa 9 inducible (4SCAR) para aumentar la seguridad de este enfoque específico. Además de apuntar a CD19 y BCMA, también se apuntarán e incluirán en el diseño del tratamiento otras moléculas de la superficie de las células plasmáticas y de células B. Según las experiencias acumuladas, las células T 4SCAR han mostrado un alto perfil de seguridad sin síndrome de liberación de citocinas (SLC) grave ni toxicidades neuronales en los pacientes. A través de este ensayo, se evaluará la seguridad y eficacia a largo plazo de la terapia sinérgica de células B y células plasmáticas específicas de células T 4SCAR con MSC, proporcionando evidencia clínica para respaldar el uso de células 4SCAR-T y MSC en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.