Behandeling van auto-immuunziekten met mesenchymale stamcellen (MSC's) en CAR-T-cellen

Auto-immuunziekte verwijst naar de ziekte waarbij het immuunsysteem reageert op het eigen lichaam van de gastheer en schade aan weefsels en organen veroorzaakt. Op dit moment is de pathogenese van verschillende auto-immuunziekten nog steeds niet goed begrepen, maar een onevenwichtige immuuntolerantie speelt in dit proces een sleutelrol.

Een ideale therapie voor auto-immuunziekten zou pathogene auto-immuuncellen moeten uitroeien, maar de beschermende immuniteit behouden. De chimere antigeenreceptor-gemodificeerde T (CAR-T)-celtechnologie is zeer effectief gebleken bij het richten van B-celmaligniteiten, en de door de behandeling geïnduceerde B-cel- en antilichaamdeficiënties hebben implicaties voor de behandeling van auto-antilichaamgerelateerde auto-immuunziekten. Studies hebben aangetoond dat CAR-T-cellen die zich richten op B-celoppervlaktemoleculen autoreactieve B-lymfocyten kunnen doden bij patiënten met pemphigus vulgaris (PV) en systemische lupus erythematosus (SLE). CAR-T die zich richt op antilichaamproducerende cellen heeft dus potentieel bij de behandeling van auto-immuunziekten, waaronder PV, SLE, auto-immuun hemolytische anemie, het syndroom van Sjögren enz.

MSC's hebben immuunmodulerende en immunosuppressieve effecten. MSC's zijn uitgebreid bestudeerd en klinisch geëvalueerd voor de behandeling van auto-immuunziekten en graft-versus-host-ziekte (GVHD) veroorzaakt door hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT). In veel onderzoeken hebben MSC’s veelbelovende gunstige effecten aangetoond die ernstige auto-immuunreacties kunnen verminderen. De afgelopen jaren zijn MSC's in synergie met CAR-T-cellen gebruikt om de tekortkomingen van CAR-T-cellen aan te pakken. Van foetaal weefsel afkomstige klonale MSC's (fMSC's) hebben een uitgebreid expansiepotentieel en brengen rijke niveaus van verschillende groeifactoren tot expressie. De fMSC's lossen ook een belangrijke beperking op in de MSC-kwaliteits- en betrouwbaarheidsproblemen met betrekking tot de productconsistentie van MSC's. Als zodanig zijn innovatieve strategieën voorgesteld om de synergetische effecten van CAR-Ts en MSCs te maximaliseren door MSCs te gebruiken als aanvullende interventie ter ondersteuning van op CAR-T gebaseerde immuuntherapieën of als onderdeel van een sequentieel therapieregime.

CD19- en BCMA-specifieke CAR is gebaseerd op activering van intracellulaire signaaldomeinen van T-cellen door de extracellulaire single-chain variabele fragment (scFv)-antilichamen tegen CD19 en BCMA. De geactiveerde CAR-T-cellen kunnen B-cellen targeten en doden. Het onderzoek is van plan om genetisch gemodificeerde T-cellen te gebruiken om lentivirale CAR's van de vierde generatie tot expressie te brengen met een induceerbaar caspase 9 zelfterugtrekkingsgen (4SCAR) om de veiligheid van deze specifieke aanpak te vergroten. Naast het targeten van CD19 en BCMA zullen ook andere B-cel- en plasmaceloppervlaktemoleculen worden getarget en opgenomen in het behandelingsontwerp. Op basis van opgebouwde ervaringen hebben de 4SCAR T-cellen een hoog veiligheidsprofiel laten zien zonder ernstig cytokine-release-syndroom (CRS) of neurale toxiciteiten bij patiënten. Via deze proef zullen de veiligheid en de werkzaamheid op lange termijn van synergetische B-cel- en plasmacelspecifieke 4SCAR T-celtherapie met MSC’s worden geëvalueerd, wat klinisch bewijs oplevert ter ondersteuning van het gebruik van 4SCAR-T-cellen en MSC’s in de behandeling van auto-immuunziekten.