Лечение аутоиммунных заболеваний с помощью мезенхимальных стволовых клеток (МСК) и CAR-T-клеток

Аутоиммунное заболевание — это заболевание, при котором иммунная система реагирует на собственное тело хозяина и вызывает повреждение тканей и органов. В настоящее время патогенез различных аутоиммунных заболеваний еще недостаточно изучен, но ключевую роль в этом процессе играет несбалансированная иммунная толерантность.

Идеальная терапия аутоиммунных заболеваний должна уничтожать патогенные аутоиммунные клетки, но сохранять защитный иммунитет. Технология Т-клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором (CAR-T), доказала свою высокую эффективность в борьбе со злокачественными новообразованиями В-клеток, а вызванный лечением дефицит В-клеток и антител имеет значение для лечения аутоиммунных заболеваний, связанных с аутоантителами. Исследования показали, что CAR-T-клетки, нацеленные на молекулы поверхности В-клеток, могут убивать аутореактивные В-лимфоциты у пациентов с обыкновенной пузырчаткой (PV) и системной красной волчанкой (СКВ). Таким образом, CAR-T, нацеленный на клетки, продуцирующие антитела, имеет потенциал в лечении аутоиммунных заболеваний, включая PV, СКВ, аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Шегрена и т. д.

МСК обладают иммуномодулирующим и иммуносупрессивным действием. МСК были тщательно изучены и клинически оценены для лечения аутоиммунных заболеваний и реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), вызванных трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Во многих исследованиях МСК продемонстрировали многообещающие положительные эффекты, которые могут уменьшить тяжелые аутоиммунные реакции. В последние годы МСК использовались совместно с CAR-T-клетками для устранения недостатков CAR-T-клеток. Клональные МСК фетального происхождения (фМСК) обладают расширенным потенциалом экспансии и экспрессируют богатые уровни различных факторов роста. FMSC также устраняют основное ограничение в вопросах качества и надежности MSC, связанное с единообразием продукции MSC. Таким образом, были предложены инновационные стратегии для максимизации синергетического эффекта CAR-T и MSC путем использования MSC либо в качестве дополнительного вмешательства для оказания помощи в иммунотерапии на основе CAR-T, либо как часть схемы последовательной терапии.

CD19- и BCMA-специфичный CAR основан на активации внутриклеточных сигнальных доменов Т-клеток внеклеточными антителами одноцепочечного вариабельного фрагмента (scFv) против CD19 и BCMA. Активированные клетки CAR-T могут нацеливаться на B-клетки и убивать их. В исследовании планируется использовать генетически модифицированные Т-клетки для экспрессии лентивирусных CAR 4-го поколения с индуцибельным геном самовыведения каспазы 9 (4SCAR) для повышения безопасности этого специфического подхода. Помимо воздействия на CD19 и BCMA, другие молекулы поверхности В-клеток и плазматических клеток также будут нацелены и включены в схему лечения. Основываясь на накопленном опыте, Т-клетки 4SCAR продемонстрировали высокий профиль безопасности без серьезного синдрома высвобождения цитокинов (СВК) или нейротоксичности у пациентов. В ходе этого исследования будет оценена безопасность и долгосрочная эффективность синергетической терапии 4SCAR T-клеток, специфичной для B- и плазматических клеток, с использованием MSC, что предоставит клинические доказательства в поддержку использования 4SCAR-T-клеток и MSC в лечение аутоиммунных заболеваний.