Traitement des maladies auto-immunes avec des cellules souches mésenchymateuses (CSM) et des cellules CAR-T

La maladie auto-immune fait référence à la maladie dans laquelle le système immunitaire réagit au corps de l'hôte et provoque des dommages aux tissus et aux organes. À l’heure actuelle, la pathogenèse de diverses maladies auto-immunes n’est pas encore bien comprise, mais une tolérance immunitaire déséquilibrée joue un rôle clé dans ce processus.

Un traitement idéal contre les maladies auto-immunes devrait éradiquer les cellules auto-immunes pathogènes tout en conservant l’immunité protectrice. La technologie des cellules T modifiées par le récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) s'est avérée très efficace pour cibler les tumeurs malignes des cellules B, et les déficits en cellules B et en anticorps induits par le traitement ont des implications pour le traitement des maladies auto-immunes liées aux auto-anticorps. Des études ont montré que les cellules CAR-T ciblant les molécules de surface des cellules B peuvent tuer les lymphocytes B autoréactifs chez les patients atteints de pemphigus vulgaire (PV) et de lupus érythémateux disséminé (LED). Ainsi, le CAR-T ciblant les cellules productrices d'anticorps a un potentiel dans le traitement des maladies auto-immunes, notamment le PV, le LED, l'anémie hémolytique auto-immune, le syndrome de Sjögren, etc.

Les CSM ont des effets immunomodulateurs et immunosuppresseurs. Les CSM ont été largement étudiées et évaluées cliniquement pour le traitement des maladies auto-immunes et de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) causées par une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Dans de nombreuses études, les CSM ont démontré des effets bénéfiques prometteurs qui peuvent réduire les réactions auto-immunes graves. Ces dernières années, les MSC ont été utilisées en synergie avec les cellules CAR-T pour combler les lacunes des cellules CAR-T. Les MSC clonales dérivées de tissus fœtaux (fMSC) ont un potentiel d'expansion étendu et expriment de riches niveaux de divers facteurs de croissance. Les fMSC résolvent également une limitation majeure des problèmes de qualité et de fiabilité des MSC liés à la cohérence des produits des MSC. En tant que telles, des stratégies innovantes visant à maximiser les effets synergiques des CAR-T et des MSC ont été proposées, soit en utilisant les MSC comme intervention supplémentaire pour aider aux immunothérapies basées sur les CAR-T, soit dans le cadre d'un régime thérapeutique séquentiel.

Le CAR spécifique de CD19 et de BCMA est basé sur l'activation des domaines de signalisation intracellulaires des cellules T par les anticorps extracellulaires à fragment variable à chaîne unique (scFv) contre CD19 et BCMA. Les cellules CAR-T activées peuvent cibler et tuer les cellules B. L'enquête prévoit d'utiliser des cellules T génétiquement modifiées pour exprimer des CAR lentiviraux de 4e génération avec un gène d'auto-retrait inductible de la caspase 9 (4SCAR) afin d'augmenter la sécurité de cette approche spécifique. Outre le ciblage du CD19 et du BCMA, d’autres molécules de surface des lymphocytes B et des plasmocytes seront également ciblées et incluses dans la conception du traitement. Sur la base des expériences accumulées, les cellules T 4SCAR ont montré un profil de sécurité élevé sans syndrome de libération de cytokines (CRS) grave ni toxicité neuronale chez les patients. Grâce à cet essai, l'innocuité et l'efficacité à long terme de la thérapie synergique par cellules B et plasmocytes spécifiques aux lymphocytes T 4SCAR avec les CSM seront évaluées, fournissant des preuves cliniques pour soutenir l'utilisation des cellules 4SCAR-T et des CSM dans le traitement des maladies auto-immunes.