Autoimmun sykdomsbehandling med mesenkymale stamceller (MSC) og CAR-T-celler

Autoimmun sykdom refererer til sykdommen der immunsystemet reagerer på vertens egen kropp og forårsaker skade på vev og organer. For tiden er patogenesen til ulike autoimmune sykdommer fortsatt ikke godt forstått, men en ubalansert immuntoleranse spiller en nøkkelrolle i denne prosessen.

En ideell terapi for autoimmun sykdom bør utrydde patogene autoimmune celler, men beholde den beskyttende immuniteten. Den kimære antigenreseptormodifiserte T (CAR-T)-celleteknologien har vist seg å være svært effektiv i målretting mot B-celle-maligniteter, og de behandlingsinduserte B-celle- og antistoffmangelene har implikasjoner for behandling av autoantistoffrelaterte autoimmune sykdommer. Studier har vist at CAR-T-celler rettet mot B-celleoverflatemolekyler kan drepe autoreaktive B-lymfocytter hos pemphigus vulgaris (PV) og systemisk lupus erythematosus (SLE) pasienter. Dermed har CAR-T-målrettet antistoff-produserende celler potensiale i behandling av autoimmune sykdommer inkludert PV, SLE, autoimmun hemolytisk anemi, Sjogrens syndrom etc.

MSC-er har immunmodulerende og immundempende effekter. MSC-er har blitt omfattende studert og klinisk evaluert for behandling av autoimmune sykdommer og graft versus host sykdom (GVHD) forårsaket av hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT). I mange studier har MSC-er vist lovende gunstige effekter som kan redusere alvorlige autoimmune reaksjoner. De siste årene har MSC-er blitt brukt i synergi med CAR-T-celler for å adressere manglene til CAR-T-celler. Fostervevsavledede klonale MSC-er (fMSCs) har utvidet ekspansjonspotensial og uttrykker rike nivåer av forskjellige vekstfaktorer. FMSC-ene fjerner også en hovedbegrensning i MSC-kvalitets- og pålitelighetsproblemer knyttet til produktkonsistens til MSC-er. Som sådan har innovative strategier for å maksimere de synergistiske effektene av CAR-T-er og MSC-er blitt foreslått ved enten å bruke MSC-er som en supplerende intervensjon for å hjelpe til med CAR-T-baserte immunterapier eller som en del av et sekvensielt terapiregime.

CD19- og BCMA-spesifikk CAR er basert på aktivering av intracellulære signaldomener av T-celler av det ekstracellulære enkeltkjede-variable fragmentet (scFv) antistoffer mot CD19 og BCMA. De aktiverte CAR-T-cellene kan målrette og drepe B-celler. Undersøkelsen planlegger å bruke genetisk modifiserte T-celler for å uttrykke 4. generasjons lentivirale CARer med et induserbart caspase 9-selvuttaksgen (4SCAR) for å øke sikkerheten til denne spesifikke tilnærmingen. I tillegg til å målrette CD19 og BCMA, vil andre B-celle- og plasmacelleoverflatemolekyler også bli målrettet og inkludert i behandlingsdesignet. Basert på akkumulerte erfaringer har 4SCAR T-cellene vist høy sikkerhetsprofil uten alvorlig cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller nevrale toksisiteter hos pasienter. Gjennom denne studien vil sikkerheten og den langsiktige effekten av synergistisk B-celle- og plasmacellespesifikk 4SCAR T-celleterapi med MSCs bli evaluert, og gir klinisk bevis for å støtte bruken av 4SCAR-T-celler og MSC-er i behandling av autoimmune sykdommer.