Autoimmun betegségek kezelése mezenchimális őssejtekkel (MSC) és CAR-T sejtekkel

Az autoimmun betegség azt a betegséget jelenti, amelyben az immunrendszer reagál a gazdaszervezet saját testére, és károsítja a szöveteket és szerveket. A különböző autoimmun betegségek patogenezise jelenleg még nem teljesen ismert, de ebben a folyamatban kulcsszerepet játszik a kiegyensúlyozatlan immuntolerancia.

Az autoimmun betegségek ideális terápiájának fel kell tüntetnie a patogén autoimmun sejteket, de meg kell őriznie a védő immunitást. A kiméra antigénreceptor-módosított T (CAR-T) sejt technológia rendkívül hatékonynak bizonyult a B-sejtes rosszindulatú daganatok megcélzásában, és a kezelés által kiváltott B-sejt- és antitest-hiányok hatással vannak az autoantitestekkel kapcsolatos autoimmun betegségek kezelésére. A vizsgálatok kimutatták, hogy a B-sejt felszíni molekulákat megcélzó CAR-T sejtek elpusztíthatják az autoreaktív B-limfocitákat pemphigus vulgaris (PV) és szisztémás lupus erythematosus (SLE) betegekben. Így az antitest-termelő sejteket célzó CAR-T potenciállal rendelkezik olyan autoimmun betegségek kezelésében, mint a PV, SLE, autoimmun hemolitikus anémia, Sjogren-szindróma stb.

Az MSC-k immunmoduláló és immunszuppresszív hatással rendelkeznek. Az MSC-ket alaposan tanulmányozták és klinikailag értékelték a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) által okozott autoimmun betegségek és graft versus host betegség (GVHD) kezelésére. Számos tanulmányban az MSC-k ígéretes jótékony hatásokat mutattak be, amelyek csökkenthetik a súlyos autoimmun reakciókat. Az elmúlt években az MSC-ket a CAR-T sejtekkel szinergiában alkalmazták a CAR-T sejtek hiányosságainak kezelésére. A magzati szövetből származó klonális MSC-k (fMSC-k) kiterjedt terjeszkedési potenciállal rendelkeznek, és különféle növekedési faktorok gazdag szintjét fejezik ki. Az fMSC-k az MSC-k termékkonzisztenciájával kapcsolatos fő korlátot is feloldják az MSC-k minőségével és megbízhatóságával kapcsolatban. Mint ilyenek, innovatív stratégiákat javasoltak a CAR-T-k és MSC-k szinergikus hatásainak maximalizálására az MSC-k kiegészítő beavatkozásként a CAR-T-alapú immunterápiák segítésére, vagy egy szekvenciális terápia részeként.

A CD19- és BCMA-specifikus CAR a T-sejtek intracelluláris jelátviteli doménjeinek aktiválásán alapul, amelyeket a CD19 és BCMA elleni extracelluláris egyláncú variábilis fragmentum (scFv) antitestek aktiválnak. Az aktivált CAR-T sejtek képesek megcélozni és elpusztítani a B-sejteket. A vizsgálat azt tervezi, hogy genetikailag módosított T-sejteket használnak fel a 4. generációs lentivírus CAR-ok expresszálására egy indukálható kaszpáz 9 önkivonási génnel (4SCAR), ezzel növelve ennek a specifikus megközelítésnek a biztonságát. A CD19 és a BCMA megcélzása mellett más B-sejt- és plazmasejt-felszíni molekulákat is megcéloznak, és beépítenek a kezelési tervbe. A felhalmozott tapasztalatok alapján a 4SCAR T-sejtek magas biztonsági profilt mutattak súlyos citokinfelszabadulási szindróma (CRS) vagy idegi toxicitás nélkül a betegeknél. A kísérlet során értékelni fogják a szinergikus B-sejt- és plazmasejt-specifikus 4SCAR T-sejt-terápia biztonságosságát és hosszú távú hatékonyságát MSC-kkel, klinikai bizonyítékot szolgáltatva a 4SCAR-T-sejtek és MSC-k alkalmazásának támogatására autoimmun betegségek kezelése.