Fáze 1 studie ZM008 jako samostatné látky a v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Věk více než 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
2. Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou lokálně pokročilého, lokoregionálně recidivujícího, kurativního nepřístupného, ​​nebo metastatickým solidním nádorem, který nemá standardní terapeutickou možnost nebo je netoleruje. Typy nádorů, které mají být zahrnuty, jsou nemalobuněčný karcinom plic, trojitý negativní karcinom prsu, spinocelulární karcinom hlavy a krku, karcinom prostaty, kolorektální karcinom, duktální adenokarcinom slinivky břišní, karcinom žlučových cest, serózní karcinom vaječníků vysokého stupně, difúzní velkobuněčný B-lymfom nebo uroteliální rakovina.
3. U pacientů s nádory s použitelnými mutacemi by měla progredovat všechny schválené cílené terapie nebo by měly být kontraindikovány.
4. Onemocnění měřitelné pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 na počítačové tomografii (CT), pozitronové emisní tomografii (PET)/CT nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI).
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.

6. Pacient má adekvátní hematologické funkce, jak je definováno:

   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transfuze plné nebo částečné krve nejsou v týdnech povoleny).
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​× 109/l (růstové faktory jako faktory stimulující kolonie granulocytů nejsou v předchozích dvou týdnech povoleny).
   • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l (transfuze krevních destiček nejsou povoleny v předchozích 2 týdnech).

7. Pacient má adekvátní jaterní funkce, jak je definováno:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
   • AST a ALT ≤ 3,0 násobek ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, je povolen ≤ 5,0 násobek ULN).

8. Pacient má adekvátní renální funkce, jak je definováno:

   • Odhadovaná clearance kreatininu (CrCL) pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce

   ≥30 ml/min. Pacienti s vypočítaným CrCL <30 ml/min mohou být zařazeni, pokud je naměřený CrCL ≥30 ml/min.

9. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži se sexuálními partnery, kteří jsou WOCBP, musí souhlasit s dodržováním antikoncepčních požadavků ode dne podpisu informovaného souhlasu po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce zkušební léčby.
10. Vhodný žilní přístup pro bezpečné podávání léčiva a pro zkoušku požadovanou koncentraci léčiva a farmakodynamický odběr vzorků.
11. Přístup k archivní biopsii, pokud je k dispozici. Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, pacient může být stále zařazen do fáze eskalace, ale ne do následné studie rozšíření kohorty. Část 2.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti by se měli zotavit z toxicity související s předchozí protinádorovou léčbou (včetně chirurgického zákroku a ozařování) na stupeň 0/1 nebo výchozí hodnotu (kromě alopecie a periferní neuropatie). Pacienti s endokrinopatiemi by měli mít stabilní substituční léčbu.
2. Pacient má v anamnéze nekontrolované metastázy v mozku. Pacienti s mozkovými metastázami jsou povoleni, pokud byli dříve léčeni chirurgicky, ozařováním celého mozku nebo stereotaktickou radiochirurgií a mají nové zobrazení mozku potvrzující, že mozkové metastázy jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazením za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď MRI nebo CT) a považovány za kontrolované s <10 mg/den ekvivalentu prednisonu v době podání první dávky ZM008.
3. Pacient dostal rozšířenou terénní radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením léčby (≤ 2 týdny pro omezené ozařování v terénu pro paliaci) a který se nezotavil na stupeň ≤ 1 nebo výchozí úroveň ze souvisejících nežádoucích účinků takové terapie (s výjimkou alopecie) .
4. Aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální antibiotika v době první dávky. Perorální antibiotika mohou být povolena, pokud je pacient stabilní.
5. Pacient má důkazy o vážné nekontrolované zdravotní poruše, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru činí pro pacienta nerozumné účastnit se studie nebo která by mohla ohrozit dodržování protokolu.
6. Pacient má psychiatrické onemocnění/sociální okolnosti, které by omezovaly shodu s požadavky studie a podstatně zvyšovaly riziko AE, nebo má sníženou schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
7. Pacient má klinické známky aktivní druhé invazivní malignity s výjimkou stabilního karcinomu prostaty při pozorném čekání, in situ karcinomu děložního čípku, in situ karcinomu prsu nebo lokalizovaných nemelanomových karcinomů kůže.
8. Pacient má nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění definované podle New York Heart Association klasifikace III nebo IV.
9. Pacient má výchozí QTc (pomocí výpočtu korekce Fridericia) >470 ms u pacientů bez kardiostimulátoru.
10. Pacient má v anamnéze autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu (denní ekvivalentní dávky prednisonu > 10 mg/den) s výjimkou vitiliga, diabetu I. typu, Graveovy choroby nebo Hashimotovy tyreoiditidy.
11. Pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu jakýmkoli imunitním kontrolním bodem kvůli imunitně souvisejícím AE, bez ohledu na stupeň, zotavení nebo potřebu pokračování v léčbě steroidy. Rovněž pacienti bez formální kontraindikace v důsledku předchozí irAE nejsou způsobilí, pokud AE neustoupila na stupeň 1 nebo lepší a/nebo stále vyžadují steroidy (>10 mg ekvivalentu prednisonu denně) pro pokračující léčbu.
12. Pacienti mají v anamnéze pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění z jakékoli příčiny (infekce, sekundární k jiné léčbě nebo idiopatická).
13. Pacient dostane živé vakcíny do 30 dnů od zařazení.
14. Známá aktivní hepatitida B nebo C.

15. Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) mohou být zařazeni pouze do části 2 studie, ale HIV pozitivní pacienti musí splňovat následující kritéria:

    1. mají počet CD4+ T buněk (CD4+) ≥350 buněk/μl.
    2. během posledních 12 měsíců neměli oportunní infekci. Do studie mohou být zařazeni pacienti užívající profylaktická antimikrobiální látky.
    3. by měl být na zavedené antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů.
    4. mají před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.
    5. známá anamnéza jakékoli jiné relevantní vrozené nebo získané imunodeficience jiné než infekce HIV.

16. Má známou nebo suspektní alergii na zkušební léčbu, pomocné látky nebo související produkty.

    -