A ZM008 1. fázisú vizsgálata önmagában és pembrolizumabbal kombinálva előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. 18 évnél idősebb a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.
2. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott, lokoregionálisan visszatérő, gyógyító terápiára nem alkalmas, vagy metasztatikus szolid tumorok diagnosztizálásával, akiknek nincs standard terápiás lehetősége vagy intoleránsak a terápiákra. A beszámítandó daganattípusok a következők: nem kissejtes tüdőrák, hármas negatív emlőrák, fej-nyaki laphámsejtes rák, prosztatarák, vastag- és végbélrák, hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma, epeúti rák, magas fokú savós petefészekrák, diffúz nagy B-sejtes limfóma vagy Urotheliális rák.
3. A hatásos mutációkkal rendelkező daganatos betegeknek minden jóváhagyott célzott terápiában előre kell lépniük, vagy ezek ellenjavallt.
4. Mérhető betegség válaszértékelési kritériumaival szilárd daganatokban (RECIST) 1.1 számítógépes tomográfia (CT), pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálaton.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-tól 1-ig.

6. A beteg megfelelő hematológiai funkcióval rendelkezik, a következők szerint:

   • Hemoglobin ≥9 g/dl (teljes vagy részleges vérátömlesztés nem megengedett a hetekben).
   • Abszolút neutrofilszám ≥1,0 ​​× 109/L (növekedési faktorok, például granulocita kolóniát stimuláló faktorok nem megengedettek az előző két hétben).
   • Thrombocytaszám ≥75 × 109/L (a vérlemezke-transzfúzió az előző 2 hétben nem megengedett).

7. A betegnek megfelelő májfunkciója van, az alábbiak szerint:

   • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN).
   • AST és ALT ≤ 3,0-szorosa a ULN-nek (ha májmetasztázisok vannak, akkor ≤5,0-szoros ULN megengedett).

8. A beteg veseműködése megfelelő, az alábbiak szerint:

   • Becsült kreatinin-clearance (CrCL) a Cockcroft-Gault képlet alapján

   ≥30 ml/perc. Azok a betegek, akiknek számított CrCL-je <30 ml/perc, akkor regisztrálhatók, ha a mért CrCL ≥30 ml/perc.

9. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és a WOCBP szexuális partnerrel rendelkező férfiaknak bele kell járulniuk a fogamzásgátlási követelmények betartásához a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásának napjától a próbakezelés utolsó adagját követő legalább 4 hónapig.
10. Megfelelő vénás hozzáférés a biztonságos gyógyszerbeadáshoz és a vizsgálathoz szükséges gyógyszerkoncentrációhoz és farmakodinámiás mintavételhez.
11. Hozzáférés az archív biopsziához, ha rendelkezésre áll. Ha nem áll rendelkezésre archív szövet, a pácienst továbbra is be lehet vonni az eszkalációs fázisba, de nem a következő kohorsz-kiterjesztési vizsgálatba. 2. rész.

Kizárási kritériumok:

1. A betegeknek a korábbi rákellenes kezelésekkel (beleértve a műtétet és a besugárzást) összefüggő toxicitásból a 0/1-es fokozatra vagy a kiindulási állapotra (kivéve alopecia és perifériás neuropátia) fel kell gyógyulniuk. Az endokrinopátiában szenvedő betegeknek stabil helyettesítő kezelésben kell részesülniük.
2. A páciens anamnézisében ellenőrizetlen agyi metasztázis szerepel. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor vehetők igénybe, ha korábban műtéttel, teljes agyi besugárzással vagy sztereotaxiás sugársebészettel kezelték őket, és új agyi képalkotásuk igazolja, hogy az agyi metasztázisok stabilak (anélkül, hogy az egyes értékelésekhez azonos képalkotó módszerrel végzett képalkotással a progresszió bizonyítéka lenne, vagy MRI vagy CT) és <10 mg/nap prednizon-egyenértékkel kontrolláltnak tekinthető a ZM008 első adagjának beadásakor.
3. A páciens a kezelés megkezdése előtt ≤4 héttel hosszabb terepi sugárkezelésben részesült (≤2 hét korlátozott terepi besugárzás esetén palliáció céljából), és aki nem gyógyult ≤1-es fokozatra vagy a kiindulási állapotra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivéve az alopecia) .
4. Aktív fertőzés, amely parenterális vagy orális antibiotikumot igényel az első adag beadásakor. Orális antibiotikumok adása megengedett, ha a beteg állapota stabil.
5. A betegnél súlyos, nem kontrollált egészségügyi rendellenességre utaló jelek vannak, amelyek a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint nem teszik indokolatlannak a vizsgálatban való részvételt, vagy ami veszélyeztetheti a protokoll betartását.
6. A betegnek olyan pszichiátriai betegsége/szociális körülménye van, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, és jelentősen növeli a nemkívánatos események kockázatát, vagy nem tud írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
7. A páciensnek klinikai bizonyítéka van egy aktív második invazív rosszindulatú daganatra, kivéve a stabil prosztatarákot az éber várakozás során, az in situ méhnyakrákot, az in situ emlőkarcinómát vagy a lokalizált nem melanómás bőrrákot.
8. A páciens kontrollálatlan vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségben szenved, amelyet a New York Heart Association III. vagy IV. besorolása szerint határoztak meg.
9. A páciens kiindulási QTc-je (a Fridericia korrekciós számítással) >470 msec pacemaker nélküli betegeknél.
10. A beteg anamnézisében olyan autoimmun betegség szerepel, amely szisztémás immunszuppresszív terápiát igényel (napi prednizon egyenértékű dózis >10 mg/nap), kivéve a vitiligo-t, az I-es típusú cukorbetegséget, a Grave-kórt vagy a Hashimoto thyreoiditist.
11. Azok a betegek, akik az immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események miatt megszakították a korábbi kezelést bármely immunellenőrző ponttal, függetlenül a fokozattól, a gyógyulástól vagy a szteroidterápia folytatásának szükségességétől. Ezenkívül a korábbi irAE miatt formális ellenjavallattal nem rendelkező betegek nem alkalmasak arra, hogy az AE nem enyhült 1. vagy jobb fokozatra, és/vagy továbbra is szteroidra van szükségük (>10 mg prednizon egyenérték naponta) a folyamatos kezeléshez.
12. A betegek anamnézisében bármilyen okból (fertőzés, más kezelések miatti másodlagos vagy idiopátiás) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség szerepel.
13. A páciens a felvételt követő 30 napon belül élő oltóanyagot kap.
14. Ismert aktív hepatitis B vagy C.

15. Humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegek csak a vizsgálat 2. részébe vonhatók be, de a HIV-pozitív betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

    1. CD4+ T-sejt (CD4+) száma ≥350 sejt/μl.
    2. nem volt opportunista fertőzése az elmúlt 12 hónapban. A profilaktikus antimikrobiális szereket szedő betegek bevonhatók a vizsgálatba.
    3. legalább 4 hétig bevált antiretrovirális kezelésben kell részesülniük.
    4. a beiratkozás előtt a HIV-vírus terhelése kevesebb, mint 400 kópia/ml.
    5. a HIV-fertőzéstől eltérő egyéb veleszületett vagy szerzett immunhiány ismert anamnézisében.

16. Ismert vagy gyaníthatóan allergiás a kísérleti kezelésre, segédanyagokra vagy kapcsolódó termékekre.

    -