Ensaio de fase 1 de ZM008 como agente único e em combinação com pembrolizumabe em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Idade superior a 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Pacientes com diagnóstico histologicamente confirmado de tumores localmente avançados, recorrentes locorregionalmente, não passíveis de terapia curativa ou tumores sólidos metastáticos que não têm opção terapêutica padrão ou são intolerantes às terapias. Os tipos de tumor a serem incluídos são câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama triplo negativo, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer colorretal, adenocarcinoma ductal pancreático, câncer do trato biliar, câncer de ovário seroso de alto grau, linfoma difuso de grandes células B. ou câncer urotelial.
3. Pacientes com tumores com mutações acionáveis ​​devem ter progredido em todas as terapias direcionadas aprovadas ou tê-las contraindicadas.
4. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 em tomografia computadorizada (TC), tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC ou ressonância magnética (MRI).
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.

6. O paciente tem função hematológica adequada, conforme definido por:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL (não são permitidas transfusões de sangue total ou parcial nas semanas).
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L (fatores de crescimento como fatores estimuladores de colônias de granulócitos não são permitidos nas duas semanas anteriores).
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L (não são permitidas transfusões de plaquetas nas 2 semanas anteriores).

7. O paciente tem função hepática adequada, conforme definido por:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN).
   • AST e ALT ≤3,0 vezes o LSN (se houver metástases hepáticas, então ≤5,0 vezes o LSN é permitido).

8. O paciente tem função renal adequada, conforme definido por:

   • Depuração estimada de creatinina (CrCL) usando a fórmula Cockcroft-Gault

   ≥30 mL/minuto. Pacientes com CrCL calculado <30 mL/minuto podem ser inscritos se o CrCL medido for ≥30 mL/minuto.

9. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens com parceiros sexuais que sejam WOCBP devem consentir em aderir aos requisitos contraceptivos desde o dia da assinatura do consentimento informado até pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento experimental.
10. Acesso venoso adequado para administração segura de medicamentos e concentração de medicamentos e amostragem farmacodinâmica exigidas pelo estudo.
11. Acesso à biópsia de arquivo, se disponível. Se nenhum tecido de arquivo estiver disponível, o paciente ainda poderá ser inscrito na fase de escalonamento, mas não no estudo de expansão da coorte subsequente. Parte 2.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes devem ter se recuperado da toxicidade relacionada a tratamentos anticancerígenos anteriores (incluindo cirurgia e radiação) até Grau 0/1 ou valor basal (exceto alopecia e neuropatia periférica). Pacientes com endocrinopatias devem receber tratamento de reposição estável.
2. O paciente tem histórico de metástase cerebral não controlada. Pacientes com metástases cerebrais são permitidos se forem previamente tratados com cirurgia, radiação cerebral total ou radiocirurgia estereotáxica e tiverem novas imagens cerebrais confirmando que as metástases cerebrais são estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética ou tomografia computadorizada) e considerado controlado com <10 mg/dia equivalente de prednisona no momento de receber a primeira dose de ZM008.
3. O paciente recebeu radioterapia de campo prolongada ≤4 semanas antes do início do tratamento (≤2 semanas para radiação de campo limitada para paliação) e que não se recuperou para Grau ≤1 ou linha de base dos efeitos adversos relacionados de tal terapia (exceto para alopecia) .
4. Infecção ativa que requer antibióticos parenterais ou orais no momento da primeira dose. Antibióticos orais podem ser permitidos se o paciente estiver estável.
5. O paciente tem evidência de distúrbio médico grave não controlado que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, torna imprudente a participação do paciente no estudo ou que pode comprometer a conformidade com o protocolo.
6. O paciente tem uma doença psiquiátrica/circunstância social que limitaria o cumprimento dos requisitos do ensaio e aumentaria substancialmente o risco de EAs ou comprometeria a capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
7. O paciente tem evidência clínica de uma segunda malignidade invasiva ativa, com exceção de câncer de próstata estável em espera vigilante, câncer cervical in situ, carcinoma de mama in situ ou câncer de pele não melanoma localizado.
8. O paciente tem doença cardiovascular não controlada ou significativa definida como classificação III ou IV da New York Heart Association.
9. O paciente tem QTc basal (usando o cálculo de correção de Fridericia) >470 mseg em pacientes sem marca-passo.
10. O paciente tem histórico de doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistêmica (doses diárias equivalentes de prednisona >10 mg/dia), excluindo vitiligo, diabetes tipo I, doença de Grave ou tireoidite de Hashimoto.
11. Pacientes que descontinuaram o tratamento anterior com qualquer ponto de controle imunológico devido a EAs relacionados ao sistema imunológico, independentemente do grau, recuperação ou necessidade de terapia continuada com esteróides. Além disso, pacientes sem contraindicação formal devido a EAir anteriores não são elegíveis se o EA não tiver sido resolvido para Grau 1 ou melhor e/ou ainda necessitar de esteróides (>10 mg de equivalente de prednisona por dia) para tratamento contínuo.
12. Os pacientes têm história de pneumonite/doença pulmonar intersticial por qualquer causa (infecção, secundária a outros tratamentos ou idiopática).
13. O paciente recebe vacinas vivas em até 30 dias após a inscrição.
14. Hepatite B ou C ativa conhecida.

15. Os pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) podem ser inscritos apenas na Parte 2 do estudo, mas os pacientes HIV positivos devem atender aos seguintes critérios:

    1. têm contagens de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL.
    2. não teve uma infecção oportunista nos últimos 12 meses. Pacientes em uso de antimicrobianos profiláticos podem ser incluídos no estudo.
    3. devem estar em terapia antirretroviral estabelecida há pelo menos 4 semanas.
    4. ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição.
    5. história conhecida de qualquer outra imunodeficiência congênita ou adquirida relevante além da infecção pelo HIV.

16. Tem alergia conhecida ou suspeita ao tratamento experimental, excipientes ou produtos relacionados.

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