Fase 1 forsøg med ZM008 som enkeltstof og i kombination med Pembrolizumab hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Alder over 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
2. Patienter med histologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden, lokoregionalt tilbagevendende, ikke modtagelige for helbredende terapi, eller metastatiske solide tumorer, som ikke har nogen standard terapeutisk mulighed eller er intolerante over for terapierne. Tumortyper, der skal inkluderes, er ikke-småcellet lungekræft, tredobbelt negativ brystkræft, hoved- og halspladecellekræft, prostatacancer, kolorektal cancer, bugspytkirtel duktalt adenokarcinom, galdevejskræft, højgradig serøs ovariecancer, diffust storcellet B-celle lymfom eller Urothelial Cancer.
3. Patienter med tumorer med handlingsbare mutationer bør have udviklet alle godkendte målrettede behandlinger eller have dem kontraindiceret.
4. Målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 på computertomografi (CT), positronemissionstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 til 1.

6. Patienten har tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret ved:

   • Hæmoglobin ≥9 g/dL (hele eller delvise blodtransfusioner ikke tilladt i ugerne).
   • Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​× 109/L (vækstfaktorer som granulocytkolonistimulerende faktorer er ikke tilladt i de to foregående uger).
   • Blodpladeantal ≥75 × 109/L (trombocyttransfusioner er ikke tilladt i de 2 foregående uger).

7. Patienten har tilstrækkelig leverfunktion som defineret ved:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN).
   • ASAT og ALT ≤3,0 gange ULN, (hvis levermetastaser er til stede, er ≤5,0 gange ULN tilladt).

8. Patienten har tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved:

   • Estimeret kreatininclearance (CrCL) ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen

   ≥30 ml/minut. Patienter med beregnet CrCL <30 mL/minut kan tilmeldes, hvis målt CrCL er ≥30 mL/minut.

9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd med seksuelle partnere, som er WOCBP, skal give samtykke til at overholde præventionskrav fra dagen for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til mindst 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgsbehandling.
10. Egnet venøs adgang til sikker lægemiddeladministration og den forsøgskrævede lægemiddelkoncentration og farmakodynamisk prøvetagning.
11. Adgang til arkivbiopsi, hvis tilgængelig. Hvis intet arkivvæv er tilgængeligt, kan patienten stadig optages i optrapningsfasen, men ikke i den efterfølgende kohorteudvidelsesundersøgelse. Del 2.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter bør være kommet sig fra toksicitet relateret til tidligere anticancerbehandlinger (inklusive kirurgi og stråling) til grad 0/1 eller baseline (undtagen alopeci og perifer neuropati). Patienter med endokrinopatier bør have stabil erstatningsbehandling.
2. Patienten har en historie med ukontrolleret hjernemetastase. Patienter med hjernemetastaser er tilladt, hvis de tidligere er behandlet med kirurgi, helhjernebestråling eller stereotaktisk radiokirurgi og har ny hjernebilleddannelse, der bekræfter, at hjernemetastaser er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten MR eller CT) og anses for kontrolleret med <10 mg/dag prednisonækvivalent på tidspunktet for modtagelse af den første dosis af ZM008.
3. Patienten har modtaget forlænget feltstrålebehandling ≤4 uger før behandlingsstart (≤2 uger for begrænset feltstråling til palliation), og som ikke er kommet sig til Grad ≤1 eller baseline fra relaterede bivirkninger af en sådan behandling (bortset fra alopeci) .
4. En aktiv infektion, der kræver parenterale eller orale antibiotika på tidspunktet for den første dosis. Orale antibiotika kan tillades, hvis patienten er stabil.
5. Patienten har beviser for en alvorlig ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigator eller Medical Monitors mening gør det uklogt for patienten at deltage i forsøget, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare.
6. Patienten har en psykiatrisk sygdom/social omstændighed, der ville begrænse overholdelse af forsøgskrav og væsentligt øge risikoen for AE'er eller har kompromitteret evnen til at give skriftligt informeret samtykke.
7. Patienten har klinisk evidens for en aktiv anden invasiv malignitet med undtagelse af stabil prostatacancer ved vagtsom afventning, in situ livmoderhalskræft, in situ brystcarcinom eller lokaliseret ikke-melanom hudcancer.
8. Patienten har ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som New York Heart Association klassifikation III eller IV.
9. Patienten har baseline QTc (ved hjælp af Fridericia-korrektionsberegningen) >470 msek hos patienter uden pacemaker.
10. Patienten har tidligere haft autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv behandling (daglige prednisonækvivalente doser >10 mg/dag) med undtagelse af vitiligo, type I diabetes, Graves sygdom eller Hashimoto thyroiditis.
11. Patienter, der afbrød tidligere behandling med et hvilket som helst immunkontrolpunkt på grund af immunrelaterede AE'er, uanset grad, bedring eller behov for fortsat steroidbehandling. Patienter uden formel kontraindikation på grund af tidligere irAE er heller ikke kvalificerede, hvis AE ikke er forsvundet til grad 1 eller bedre og/eller stadig kræver steroider (>10 mg prednisonækvivalent pr. dag) til den løbende behandling.
12. Patienter har tidligere haft pneumonitis/interstitiel lungesygdom på grund af enhver årsag (infektion, sekundær til andre behandlinger eller idiopatisk).
13. Patienten har modtaget levende vacciner inden for 30 dage efter tilmeldingen.
14. Kendt aktiv hepatitis B eller C.

15. Patienter, der er positive for humant immundefektvirus (HIV) kan kun optages i del 2 af forsøget, men HIV-positive patienter skal opfylde følgende kriterier:

    1. har CD4+ T-celler (CD4+) tæller ≥350 celler/μL.
    2. ikke har haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder. Patienter på profylaktiske antimikrobielle midler kan inkluderes i forsøget.
    3. bør være i etableret antiretroviral behandling i mindst 4 uger.
    4. har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding.
    5. kendt anamnese med enhver anden relevant medfødt eller erhvervet immundefekt bortset fra HIV-infektion.

16. Har kendt eller mistænkt allergi over for forsøgsbehandling, hjælpestoffer eller relaterede produkter.

    -