Ensayo de fase 1 de ZM008 como agente único y en combinación con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad mayor a 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de tumores sólidos localmente avanzados, locorregionalmente recurrentes, no susceptibles de terapia curativa, o metastásicos que no tienen una opción terapéutica estándar o son intolerantes a las terapias. Los tipos de tumores que se incluirán son cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama triple negativo, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, adenocarcinoma ductal de páncreas, cáncer de vías biliares, cáncer de ovario seroso de alto grado y linfoma difuso de células B grandes. o Cáncer Urotelial.
3. Los pacientes con tumores con mutaciones procesables deberían haber progresado con todas las terapias dirigidas aprobadas o tenerlas contraindicadas.
4. Enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 en tomografía computarizada (CT), tomografía por emisión de positrones (PET)/CT o exploración por resonancia magnética (MRI).
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0 a 1.

6. El paciente tiene una función hematológica adecuada definida por:

   • Hemoglobina ≥9 g/dL (no se permiten transfusiones de sangre total o parcial en las semanas).
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L (los factores de crecimiento como los factores estimulantes de colonias de granulocitos no están permitidos en las dos semanas anteriores).
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L (no se permiten transfusiones de plaquetas en las 2 semanas anteriores).

7. El paciente tiene una función hepática adecuada definida por:

   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN).
   • AST y ALT ≤3,0 veces el LSN (si hay metástasis hepáticas, entonces se permite ≤5,0 veces el LSN).

8. El paciente tiene una función renal adecuada definida por:

   • Aclaramiento de creatinina estimado (CrCL) utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault

   ≥30 ml/minuto. Se pueden inscribir pacientes con CrCL calculado <30 ml/minuto si el CrCL medido es ≥30 ml/minuto.

9. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres con parejas sexuales que sean WOCBP deben dar su consentimiento para cumplir con los requisitos anticonceptivos desde el día de la firma del consentimiento informado hasta al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento de prueba.
10. Acceso venoso adecuado para la administración segura de fármacos y la concentración de fármaco y el muestreo farmacodinámico requeridos por el ensayo.
11. Acceso a la biopsia de archivo si está disponible. Si no hay tejido de archivo disponible, el paciente aún puede inscribirse en la fase de escalada, pero no en el estudio de expansión de cohorte posterior. Parte 2.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes deberían haberse recuperado de la toxicidad relacionada con tratamientos anticancerígenos previos (incluidas la cirugía y la radiación) hasta el grado 0/1 o el valor inicial (excepto alopecia y neuropatía periférica). Los pacientes con endocrinopatías deben tener un tratamiento sustitutivo estable.
2. El paciente tiene antecedentes de metástasis cerebrales no controladas. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales si fueron tratados previamente con cirugía, radiación de todo el cerebro o radiocirugía estereotáxica y tienen nuevas imágenes cerebrales que confirmen que las metástasis cerebrales son estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes utilizando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea MRI o CT) y se consideró controlado con <10 mg/día de equivalente de prednisona al momento de recibir la primera dosis de ZM008.
3. El paciente ha recibido radioterapia de campo extendido ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento (≤2 semanas para radiación de campo limitado para paliación) y que no se ha recuperado al Grado ≤1 o al valor inicial de los efectos adversos relacionados de dicha terapia (excepto alopecia). .
4. Una infección activa que requiere antibióticos parenterales u orales en el momento de la primera dosis. Se pueden permitir antibióticos orales si el paciente está estable.
5. El paciente tiene evidencia de un trastorno médico grave no controlado que, a juicio del investigador o Monitor Médico, hace imprudente que el paciente participe en el ensayo o que podría poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
6. El paciente tiene una enfermedad psiquiátrica/circunstancia social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del ensayo y aumentaría sustancialmente el riesgo de EA o tiene comprometida la capacidad de proporcionar un consentimiento informado por escrito.
7. El paciente tiene evidencia clínica de una segunda neoplasia maligna invasiva activa con la excepción de cáncer de próstata estable en espera vigilante, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ o cánceres de piel localizados no melanoma.
8. El paciente tiene una enfermedad cardiovascular significativa o no controlada definida como clasificación III o IV de la New York Heart Association.
9. El paciente tiene un QTc inicial (utilizando el cálculo de corrección de Fridericia) >470 ms en pacientes sin marcapasos.
10. El paciente tiene antecedentes de enfermedad autoinmune que requiere tratamiento inmunosupresor sistémico (dosis diarias equivalentes de prednisona >10 mg/día), excluyendo vitíligo, diabetes tipo I, enfermedad de Grave o tiroiditis de Hashimoto.
11. Pacientes que interrumpieron el tratamiento previo con cualquier punto de control inmunológico debido a EA relacionados con el sistema inmunológico, independientemente del grado, la recuperación o la necesidad de continuar con el tratamiento con esteroides. Además, los pacientes sin contraindicación formal debido a irAE previos no son elegibles si el EA no se ha resuelto a Grado 1 o mejor y/o aún requiere esteroides (>10 mg de equivalente de prednisona por día) para el tratamiento continuo.
12. El paciente tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial por cualquier causa (infección, secundaria a otros tratamientos o idiopática).
13. El paciente recibe vacunas vivas dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.
14. Hepatitis B o C activa conocida.

15. Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) solo pueden inscribirse en la Parte 2 del ensayo, pero los pacientes VIH positivos deben cumplir los siguientes criterios:

    1. tiene recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥350 células/μL.
    2. no haber tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses. Se pueden incluir en el ensayo pacientes que toman antimicrobianos profilácticos.
    3. deben estar en tratamiento antirretroviral establecido durante al menos 4 semanas.
    4. tener una carga viral del VIH de menos de 400 copias / ml antes de la inscripción.
    5. antecedentes conocidos de cualquier otra inmunodeficiencia congénita o adquirida relevante distinta de la infección por VIH.

16. Tiene alergia conocida o sospechada al tratamiento del ensayo, a los excipientes o a productos relacionados.

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