Essai de phase 1 du ZM008 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Âge supérieur à 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
2. Patients avec un diagnostic histologiquement confirmé de tumeurs localement avancées, récurrentes locorégionalement, ne se prêtant pas à un traitement curatif, ou métastatiques solides qui n'ont pas d'option thérapeutique standard ou sont intolérantes aux thérapies. Les types de tumeurs à inclure sont le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein triple négatif, le cancer épidermoïde de la tête et du cou, le cancer de la prostate, le cancer colorectal, l'adénocarcinome canalaire pancréatique, le cancer des voies biliaires, le cancer séreux de l'ovaire de haut grade, le lymphome diffus à grandes cellules B. ou cancer urothélial.
3. Les patients atteints de tumeurs présentant des mutations exploitables devraient avoir progressé avec toutes les thérapies ciblées approuvées ou les voir contre-indiquées.
4. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 sur tomodensitométrie (TDM), tomographie par émission de positons (TEP)/CT ou imagerie par résonance magnétique (IRM).
5. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 à 1.

6. Le patient a une fonction hématologique adéquate telle que définie par :

   • Hémoglobine ≥9 g/dL (transfusions sanguines totales ou partielles interdites dans les semaines).
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L (les facteurs de croissance tels que les facteurs stimulant les colonies de granulocytes ne sont pas autorisés au cours des deux semaines précédentes).
   • Numération plaquettaire ≥75 × 109/L (les transfusions de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 2 semaines précédentes).

7. Le patient a une fonction hépatique adéquate telle que définie par :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   • AST et ALT ≤ 3,0 fois la LSN (si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5,0 fois la LSN sont autorisées).

8. Le patient a une fonction rénale adéquate telle que définie par :

   • Clairance de la créatinine estimée (CrCL) à l'aide de la formule Cockcroft-Gault

   ≥30 ml/minute. Les patients avec une CLCr calculée <30 mL/minute peuvent être inscrits si la CLCr mesurée est ≥30 mL/minute.

9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes ayant des partenaires sexuels qui sont WOCBP doivent consentir à respecter les exigences en matière de contraception à partir du jour de la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 4 mois après la dernière dose du traitement d'essai.
10. Accès veineux approprié pour une administration sûre des médicaments, ainsi que pour la concentration du médicament et l'échantillonnage pharmacodynamique requis par l'essai.
11. Accès à la biopsie archivistique si disponible. Si aucun tissu d'archives n'est disponible, le patient peut toujours être inscrit dans la phase d'escalade mais pas dans l'étude d'expansion de cohorte suivante. Partie 2.

Critère d'exclusion:

1. Les patients doivent avoir récupéré de la toxicité liée aux traitements anticancéreux antérieurs (y compris la chirurgie et la radiothérapie) jusqu'au grade 0/1 ou au niveau initial (sauf alopécie et neuropathie périphérique). Les patients atteints d'endocrinopathies doivent bénéficier d'un traitement de remplacement stable.
2. Le patient a des antécédents de métastases cérébrales incontrôlées. Les patients présentant des métastases cérébrales sont autorisés s'ils ont déjà été traités par chirurgie, radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique et disposent d'une nouvelle imagerie cérébrale confirmant que les métastases cérébrales sont stables (sans preuve de progression par imagerie utilisant la modalité d'imagerie identique pour chaque évaluation, soit IRM ou CT) et considéré comme contrôlé avec <10 mg/jour d'équivalent prednisone au moment de la réception de la première dose de ZM008.
3. Le patient a reçu une radiothérapie à champ étendu ≤ 4 semaines avant le début du traitement (≤ 2 semaines pour une radiothérapie à champ limité à des fins palliatives) et qui n'a pas récupéré au grade ≤ 1 ou à la valeur initiale des effets indésirables liés à une telle thérapie (sauf pour l'alopécie). .
4. Une infection active nécessitant des antibiotiques par voie parentérale ou orale au moment de la première dose. Les antibiotiques oraux peuvent être autorisés si le patient est stable.
5. Le patient présente des signes d'un trouble médical grave et incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, rend imprudent sa participation à l'essai ou pourrait compromettre le respect du protocole.
6. Le patient souffre d'une maladie psychiatrique/de circonstances sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'essai et augmenteraient considérablement le risque d'EI ou a une capacité compromise à fournir un consentement éclairé écrit.
7. Le patient présente des signes cliniques d'une deuxième tumeur maligne invasive active à l'exception d'un cancer de la prostate stable en attente de surveillance, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un carcinome du sein in situ ou de cancers cutanés localisés non mélanomes.
8. Le patient souffre d'une maladie cardiovasculaire incontrôlée ou importante définie comme la classification III ou IV de la New York Heart Association.
9. Le patient a un QTc de base (en utilisant le calcul de correction Fridericia) > 470 ms chez les patients sans stimulateur cardiaque.
10. Le patient a des antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (doses quotidiennes équivalentes de prednisone > 10 mg/jour) à l'exclusion du vitiligo, du diabète de type I, de la maladie de Basedow ou de la thyroïdite de Hashimoto.
11. Patients ayant arrêté un traitement antérieur avec un point de contrôle immunitaire en raison d'EI d'origine immunitaire, quel que soit le grade, la guérison ou la nécessité de poursuivre la corticothérapie. De plus, les patients sans contre-indication formelle en raison d'un EIir antérieur ne sont pas éligibles si l'EI n'est pas résolu au grade 1 ou mieux et/ou nécessite toujours des stéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) pour une prise en charge continue.
12. Les patients ont des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle quelle qu'en soit la cause (infection, secondaire à d'autres traitements ou idiopathique).
13. Le patient reçoit des vaccins vivants dans les 30 jours suivant son inscription.
14. Hépatite active B ou C connue.

15. Les patients positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ne peuvent être inscrits que dans la partie 2 de l'essai, mais les patients séropositifs doivent répondre aux critères suivants :

    1. avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) ≥350 cellules/μL.
    2. n’avez pas eu d’infection opportuniste au cours des 12 derniers mois. Les patients sous antimicrobiens prophylactiques peuvent être inclus dans l’essai.
    3. doit suivre un traitement antirétroviral établi pendant au moins 4 semaines.
    4. avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inscription.
    5. antécédents connus de tout autre déficit immunitaire congénital ou acquis pertinent autre que l'infection par le VIH.

16. A une allergie connue ou suspectée au traitement d'essai, aux excipients ou aux produits connexes.

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