Fase 1-studie av ZM008 som enkeltmiddel og i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Alder over 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.
2. Pasienter med histologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert, lokoregionalt tilbakevendende, ikke mottagelig for kurativ terapi, eller metastatiske solide svulster som ikke har noen standard terapeutisk alternativ eller er intolerante overfor terapiene. Tumortyper som skal inkluderes er ikke-småcellet lungekreft, trippel negativ brystkreft, plateepitelkreft i hode og nakke, prostatakreft, tykktarmskreft, bukspyttkjertelkanaladenokarsinom, galleveiskreft, høygradig serøs eggstokkreft, diffust storcellet B-celle lymfom eller urotelkreft.
3. Pasienter med svulster med handlingsbare mutasjoner bør ha progrediert med alle godkjente målrettede terapier eller ha dem kontraindisert.
4. Målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1 på computertomografi (CT), positronemisjonstomografi (PET)/CT eller magnetisk resonanstomografi (MRI).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 til 1.

6. Pasienten har tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert av:

   • Hemoglobin ≥9 g/dL (hele eller delvise blodoverføringer ikke tillatt i ukene).
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​× 109/L (vekstfaktorer som granulocyttkolonistimulerende faktorer er ikke tillatt i de to foregående ukene).
   • Blodplateantall ≥75 × 109/L (blodplatetransfusjoner er ikke tillatt de 2 foregående ukene).

7. Pasienten har tilstrekkelig leverfunksjon som definert av:

   • Total bilirubin ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (ULN).
   • ASAT og ALAT ≤3,0 ganger ULN, (hvis levermetastaser er tilstede, er ≤5,0 ganger ULN tillatt).

8. Pasienten har tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av:

   • Estimert kreatininclearance (CrCL) ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen

   ≥30 ml/minutt. Pasienter med beregnet CrCL <30 mL/minutt kan inkluderes hvis målt CrCL er ≥30 mL/minutt.

9. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn med seksuelle partnere som er WOCBP må samtykke til å overholde prevensjonskrav fra dagen for undertegnelsen av informert samtykke til minst 4 måneder etter siste dose av prøvebehandlingen.
10. Egnet venøs tilgang for sikker medikamentadministrering og nødvendig legemiddelkonsentrasjon og farmakodynamisk prøvetaking.
11. Tilgang til arkivbiopsi hvis tilgjengelig. Hvis det ikke er tilgjengelig arkivvev, kan pasienten fortsatt registreres i eskaleringsfasen, men ikke i den påfølgende kohortutvidelsesstudien. Del 2.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter bør ha kommet seg etter toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger (inkludert kirurgi og stråling) til grad 0/1 eller baseline (unntatt alopecia og perifer nevropati). Pasienter med endokrinopatier bør ha stabil erstatningsbehandling.
2. Pasienten har en historie med ukontrollert hjernemetastase. Pasienter med hjernemetastaser er tillatt hvis de tidligere er behandlet med kirurgi, helhjernestråling eller stereotaktisk radiokirurgi og har ny hjerneavbildning som bekrefter at hjernemetastaser er stabile (uten bevis på progresjon ved avbildning ved bruk av identisk bildebehandlingsmodalitet for hver vurdering, enten MR eller CT) og anses kontrollert med <10 mg/dag prednisonekvivalent på tidspunktet for mottak av den første dosen av ZM008.
3. Pasienten har mottatt utvidet feltstrålebehandling ≤4 uker før behandlingsstart (≤2 uker for begrenset feltstråling for palliasjon), og som ikke har kommet seg til grad ≤1 eller baseline fra relaterte bivirkninger av slik behandling (bortsett fra alopecia) .
4. En aktiv infeksjon som krever parenterale eller orale antibiotika på tidspunktet for den første dosen. Orale antibiotika kan tillates dersom pasienten er stabil.
5. Pasienten har bevis på alvorlig ukontrollert medisinsk lidelse som, etter utrederens eller Medical Monitors oppfatning, gjør det uklokt for pasienten å delta i forsøket eller som kan sette overholdelse av protokollen i fare.
6. Pasienten har en psykiatrisk sykdom/sosial omstendighet som vil begrense etterlevelse av prøvekrav og øke risikoen for bivirkning betydelig eller har kompromittert evnen til å gi skriftlig informert samtykke.
7. Pasienten har kliniske bevis på en aktiv andre invasiv malignitet med unntak av stabil prostatakreft på vaktsom venting, in situ livmorhalskreft, in situ brystkarsinom eller lokalisert ikke-melanom hudkreft.
8. Pasienten har ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom definert som New York Heart Association-klassifisering III eller IV.
9. Pasienten har baseline QTc (ved hjelp av Fridericia-korreksjonsberegningen) >470 msek hos pasienter uten pacemaker.
10. Pasienten har tidligere hatt autoimmun sykdom som krever systemisk immunsuppressiv behandling (daglige prednisonekvivalente doser >10 mg/dag) unntatt vitiligo, type I diabetes, Graves sykdom eller Hashimoto tyreoiditt.
11. Pasienter som avbrøt tidligere behandling med et hvilket som helst immunkontrollpunkt på grunn av immunrelaterte bivirkninger, uavhengig av grad, bedring eller behov for fortsatt steroidbehandling. Pasienter uten formell kontraindikasjon på grunn av tidligere irAE er heller ikke kvalifisert hvis AE ikke har gått over til grad 1 eller bedre og/eller fortsatt krever steroider (>10 mg prednisonekvivalent per dag) for pågående behandling.
12. Pasienter har tidligere hatt pneumonitt/interstitiell lungesykdom på grunn av en hvilken som helst årsak (infeksjon, sekundært til andre behandlinger eller idiopatisk).
13. Pasienten har mottak av levende vaksiner innen 30 dager etter påmelding.
14. Kjent aktiv hepatitt B eller C.

15. Pasienter som er positive for humant immunsviktvirus (HIV) kan bare registreres i del 2 av studien, men HIV-positive pasienter må oppfylle følgende kriterier:

    1. har CD4+ T-celle (CD4+) teller ≥350 celler/μL.
    2. ikke har hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene. Pasienter på profylaktiske antimikrobielle midler kan inkluderes i forsøket.
    3. bør være på etablert antiretroviral behandling i minst 4 uker.
    4. ha en HIV-virusmengde på mindre enn 400 kopier/ml før påmelding.
    5. kjent historie med andre relevante medfødte eller ervervede immunsvikt enn HIV-infeksjon.

16. Har kjent eller mistenkt allergi mot prøvebehandling, hjelpestoffer eller relaterte produkter.

    -