Испытание фазы 1 ZM008 в качестве монотерапии и в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Возраст старше 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
2. Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом местно-распространенной, локорегионально-рецидивирующей, не поддающейся радикальной терапии, или метастатической солидной опухоли, не имеющей стандартного терапевтического варианта или непереносимой к терапии. Типы опухолей, которые следует включить, включают немелкоклеточный рак легких, тройной негативный рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак предстательной железы, колоректальный рак, аденокарциному протоков поджелудочной железы, рак желчевыводящих путей, серозный рак яичников высокой степени злокачественности, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. или уротелиальный рак.
3. Пациенты с опухолями с активными мутациями должны иметь прогресс при применении всех одобренных таргетных методов лечения или иметь противопоказания.
4. Измеримое заболевание по критериям оценки ответа на солидные опухоли (RECIST) 1.1 при компьютерной томографии (КТ), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
5. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

6. У пациента имеется адекватная гематологическая функция, что определяется:

   • Гемоглобин ≥9 г/дл (переливание цельной или частичной крови запрещено в течение нескольких недель).
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​× 109/л (факторы роста, такие как гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, не допускаются в течение двух предыдущих недель).
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л (в течение 2 предыдущих недель переливание тромбоцитов запрещено).

7. У пациента адекватная функция печени, что определяется:

   • Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
   • АСТ и АЛТ <3,0 раза выше ВГН (при наличии метастазов в печени допускается <5,0 раз выше ВГН).

8. У пациента адекватная функция почек, что определяется:

   • Расчетный клиренс креатинина (CrCL) по формуле Кокрофта-Голта.

   ≥30 мл/мин. Пациенты с расчетным CrCL <30 мл/мин могут быть включены в исследование, если измеренный CrCL составляет ≥30 мл/мин.

9. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, имеющие сексуальных партнеров, являющихся WOCBP, должны дать согласие соблюдать требования по контрацепции со дня подписания информированного согласия и до истечения не менее 4 месяцев после приема последней дозы пробного лечения.
10. Подходящий венозный доступ для безопасного введения лекарств, а также концентрации препарата и фармакодинамического отбора проб, необходимых для исследования.
11. Доступ к архивной биопсии, если таковая имеется. Если архивных материалов нет, пациента все равно можно включить в фазу эскалации, но не в последующее исследование расширения когорты. Часть 2.

Критерий исключения:

1. Пациенты должны были восстановиться от токсичности, связанной с предыдущим противораковым лечением (включая хирургическое вмешательство и лучевую терапию), до степени 0/1 или исходного уровня (за исключением алопеции и периферической невропатии). Пациенты с эндокринопатиями должны получать стабильное заместительное лечение.
2. У пациента в анамнезе неконтролируемые метастазы в головной мозг. Пациенты с метастазами в головной мозг допускаются к участию, если они ранее проходили хирургическое вмешательство, облучение всего мозга или стереотаксическую радиохирургию и получили новую визуализацию головного мозга, подтверждающую стабильность метастазов в головной мозг (без признаков прогрессирования при визуализации с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо МРТ или КТ) и считается контролируемым при применении эквивалента преднизолона <10 мг/день на момент приема первой дозы ZM008.
3. Пациент получал расширенную полеевую лучевую терапию <4 недель до начала лечения (<2 недель для ограниченной полевой лучевой терапии для паллиативного лечения) и не выздоровел до степени <1 или исходного уровня от связанных с ней побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции). .
4. Активная инфекция, требующая парентерального или перорального введения антибиотиков во время приема первой дозы. Пероральные антибиотики могут быть разрешены, если состояние пациента стабильно.
5. У пациента имеются признаки серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, делает нецелесообразным участие пациента в исследовании или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
6. У пациента имеется психическое заболевание/социальное обстоятельство, которое ограничивает соблюдение требований исследования и существенно увеличивает риск развития НЯ, или у него нарушена способность предоставить письменное информированное согласие.
7. У пациента имеются клинические признаки активного вторичного инвазивного злокачественного новообразования, за исключением стабильного рака простаты, находящегося настороже, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ или локализованного немеланомного рака кожи.
8. У пациента имеется неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, соответствующее III или IV классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
9. У пациента исходный интервал QTc (с использованием расчета поправки Фридериции) >470 мс у пациентов без кардиостимулятора.
10. В анамнезе у пациента имеется аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии (ежедневные эквивалентные дозы преднизолона > 10 мг/день), за исключением витилиго, диабета I типа, болезни Грейвса или тиреоидита Хашимото.
11. Пациенты, прекратившие предыдущее лечение с любой контрольной точкой иммунитета из-за НЯ, связанных с иммунитетом, независимо от степени тяжести, выздоровления или необходимости продолжения терапии стероидами. Кроме того, пациенты без формальных противопоказаний из-за предыдущего иНЯ не могут участвовать в исследовании, если НЯ не разрешилось до 1-й степени или выше и/или все еще требует приема стероидов (>10 мг эквивалента преднизолона в день) для постоянного лечения.
12. У пациентов в анамнезе был пневмонит/интерстициальное заболевание легких по любой причине (инфекция, вторичная по отношению к другим методам лечения или идиопатическая).
13. Пациент получает живые вакцины в течение 30 дней с момента включения.
14. Известный активный гепатит В или С.

15. Пациенты с положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) могут быть включены только в Часть 2 исследования, но ВИЧ-положительные пациенты должны соответствовать следующим критериям:

    1. иметь количество CD4+ Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл.
    2. у вас не было оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев. В исследование могут быть включены пациенты, принимающие профилактические противомикробные препараты.
    3. должны проходить установленную антиретровирусную терапию в течение как минимум 4 недель.
    4. иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до включения в список.
    5. известный анамнез любого другого врожденного или приобретенного иммунодефицита, кроме ВИЧ-инфекции.

16. Имеет известную или подозреваемую аллергию на исследуемый препарат, вспомогательные вещества или сопутствующие продукты.

    -