Phase-1-Studie mit ZM008 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter über 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Patienten mit histologisch bestätigter Diagnose lokal fortgeschrittener, lokoregionär rezidivierender, für eine kurative Therapie nicht geeigneter oder metastasierter solider Tumoren, für die es keine Standardtherapieoption gibt oder die die Therapien nicht vertragen. Einzuschließende Tumortypen sind nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, dreifach negativer Brustkrebs, Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich, Prostatakrebs, Darmkrebs, duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, Gallengangskrebs, hochgradiger seröser Eierstockkrebs und diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom oder Urothelkrebs.
3. Patienten mit Tumoren mit umsetzbaren Mutationen sollten bei allen zugelassenen zielgerichteten Therapien Fortschritte gemacht haben oder diese kontraindiziert haben.
4. Messbare Krankheit anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 auf Computertomographie (CT), Positronenemissionstomographie (PET)/CT oder Magnetresonanztomographie (MRT).
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.

6. Der Patient verfügt über eine ausreichende hämatologische Funktion, wie definiert durch:

   • Hämoglobin ≥9 g/dl (Voll- oder Teilbluttransfusionen sind in den Wochen nicht erlaubt).
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/L (Wachstumsfaktoren wie Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren sind in den beiden vorangegangenen Wochen nicht zulässig).
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/L (Thrombozytentransfusionen sind in den 2 vorherigen Wochen nicht erlaubt).

7. Der Patient verfügt über eine ausreichende Leberfunktion wie folgt:

   • Gesamtbilirubin ≤1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • AST und ALT ≤3,0-fache ULN (wenn Lebermetastasen vorhanden sind, dann ist ≤5,0-fache ULN zulässig).

8. Der Patient verfügt über eine ausreichende Nierenfunktion gemäß:

   • Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCL) anhand der Cockcroft-Gault-Formel

   ≥30 ml/Minute. Patienten mit einem berechneten CrCL < 30 ml/Minute können aufgenommen werden, wenn der gemessene CrCL ≥ 30 ml/Minute beträgt.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer mit Sexualpartnern, die WOCBP sind, müssen ab dem Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Probebehandlung der Einhaltung der Verhütungsvorschriften zustimmen.
10. Geeigneter venöser Zugang für eine sichere Medikamentenverabreichung und die für die Studie erforderliche Medikamentenkonzentration und pharmakodynamische Probenahme.
11. Zugang zur Archivbiopsie, falls verfügbar. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, kann der Patient weiterhin in die Eskalationsphase aufgenommen werden, nicht jedoch in die anschließende Kohortenerweiterungsstudie. Teil 2.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten sollten sich von der Toxizität im Zusammenhang mit früheren Krebsbehandlungen (einschließlich Operation und Bestrahlung) bis zum Grad 0/1 oder zum Ausgangswert (außer Alopezie und periphere Neuropathie) erholt haben. Patienten mit Endokrinopathien sollten eine stabile Ersatzbehandlung erhalten.
2. Der Patient hat eine Vorgeschichte mit unkontrollierten Hirnmetastasen. Patienten mit Hirnmetastasen sind zugelassen, wenn sie zuvor mit einer Operation, Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktischer Radiochirurgie behandelt wurden und über eine neue Bildgebung des Gehirns verfügen, die bestätigt, dass die Hirnmetastasen stabil sind (ohne Anzeichen einer Progression durch Bildgebung unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Beurteilung). MRT oder CT) und gelten als kontrolliert mit <10 mg/Tag Prednisonäquivalent zum Zeitpunkt der ersten Dosis von ZM008.
3. Der Patient hat ≤ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung eine ausgedehnte Feldbestrahlung erhalten (≤ 2 Wochen bei begrenzter Feldbestrahlung zur Linderung) und hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (außer Alopezie) nicht bis zum Grad ≤ 1 oder zum Ausgangswert erholt. .
4. Eine aktive Infektion, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis parenterale oder orale Antibiotika erfordert. Orale Antibiotika können zulässig sein, wenn der Patient stabil ist.
5. Der Patient weist Hinweise auf eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung auf, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors eine Teilnahme des Patienten an der Studie unklug macht oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
6. Der Patient leidet an einer psychiatrischen Erkrankung/einem sozialen Umstand, der die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken und das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen würde, oder er ist nicht in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
7. Der Patient weist klinische Hinweise auf ein aktives zweites invasives Malignom auf, mit Ausnahme von stabilem Prostatakrebs bei wachsamem Abwarten, In-situ-Gebärmutterhalskrebs, In-situ-Brustkarzinom oder lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs.
8. Der Patient leidet an einer unkontrollierten oder schwerwiegenden Herz-Kreislauf-Erkrankung, die als Klassifizierung III oder IV der New York Heart Association definiert ist.
9. Der Patient hat bei Patienten ohne Herzschrittmacher einen Basis-QTc-Wert (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturberechnung) von >470 ms.
10. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie (tägliche Prednison-Äquivalentdosen > 10 mg/Tag) erfordern, mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-I-Diabetes, Morbus Basedow oder Hashimoto-Thyreoiditis.
11. Patienten, die eine vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint aufgrund immunvermittelter Nebenwirkungen abgebrochen haben, unabhängig von Grad, Genesung oder Notwendigkeit einer fortgesetzten Steroidtherapie. Auch Patienten ohne formelle Kontraindikation aufgrund einer früheren irAE sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die UE nicht auf Grad 1 oder besser abgeklungen ist und/oder für die fortlaufende Behandlung weiterhin Steroide (>10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) erforderlich sind.
12. Der Patient hat in der Vergangenheit eine Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung aus irgendeinem Grund (Infektion, sekundär zu anderen Behandlungen oder idiopathisch).
13. Der Patient erhält innerhalb von 30 Tagen nach der Aufnahme Lebendimpfstoffe.
14. Bekannte aktive Hepatitis B oder C.

15. Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, können nur in Teil 2 der Studie aufgenommen werden, HIV-positive Patienten müssen jedoch die folgenden Kriterien erfüllen:

    1. CD4+-T-Zellen (CD4+) haben eine Anzahl von ≥350 Zellen/μL.
    2. in den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. Patienten, die prophylaktisch antimikrobielle Medikamente einnehmen, können in die Studie einbezogen werden.
    3. sollte mindestens 4 Wochen lang eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten.
    4. vor der Einschreibung eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml haben.
    5. bekannte Vorgeschichte eines anderen relevanten angeborenen oder erworbenen Immundefekts außer einer HIV-Infektion.

16. Hatte eine bekannte oder vermutete Allergie gegen das Testpräparat, Hilfsstoffe oder verwandte Produkte.

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