Badanie fazy 1 ZM008 jako pojedynczego środka i w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek powyżej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody.
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem miejscowo zaawansowanego, miejscowo nawrotowego, niepoddającego się terapii leczniczej lub guzów litych z przerzutami, dla których nie ma standardowej opcji terapeutycznej lub nie tolerują terapii. Rodzaje nowotworów, które należy uwzględnić, to: niedrobnokomórkowy rak płuc, potrójnie ujemny rak piersi, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak prostaty, rak jelita grubego, gruczolakorak przewodowy trzustki, rak dróg żółciowych, surowiczy rak jajnika o wysokim stopniu złośliwości, chłoniak rozlany z dużych komórek B lub raka nabłonka dróg moczowych.
3. U pacjentów z nowotworami z możliwymi do zastosowania mutacjami powinien nastąpić progresja po zastosowaniu wszystkich zatwierdzonych terapii celowanych lub ich leczenie jest przeciwwskazane.
4. Choroba mierzalna na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 w tomografii komputerowej (CT), pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI).
5. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

6. Pacjent ma odpowiednią czynność hematologiczną, definiowaną przez:

   • Hemoglobina ≥9 g/dl (w ciągu kilku tygodni niedozwolone są transfuzje krwi pełnej lub częściowej).
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​× 109/l (w ciągu dwóch poprzednich tygodni nie wolno stosować czynników wzrostu, takich jak czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów).
   • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l (transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu ostatnich 2 tygodni).

7. Pacjent ma prawidłową czynność wątroby, definiowaną przez:

   • Całkowita bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN).
   • AspAT i ALT ≤3,0-krotność GGN (w przypadku obecności przerzutów do wątroby dopuszcza się ≤5,0-krotność GGN).

8. Czynność nerek pacjenta jest prawidłowa, zgodnie z definicją:

   • Szacowany klirens kreatyniny (CrCL) za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta

   ≥30 ml/minutę. Pacjenci z obliczonym CrCL <30 ml/minutę mogą zostać włączeni, jeśli zmierzony CrCL wynosi ≥30 ml/minutę.

9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni mający partnerów seksualnych będących WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymogów antykoncepcyjnych od dnia podpisania świadomej zgody przez co najmniej 4 miesiące od ostatniej dawki leczenia próbnego.
10. Odpowiedni dostęp żylny umożliwiający bezpieczne podanie leku oraz wymagane w badaniu stężenie leku i pobieranie próbek farmakodynamicznych.
11. Dostęp do biopsji archiwalnej, jeśli jest dostępna. Jeżeli nie jest dostępna żadna tkanka archiwalna, pacjenta można nadal włączyć do fazy eskalacji, ale nie do kolejnego badania ekspansji kohorty. Część 2.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci powinni powrócić do stopnia 0/1 lub stanu początkowego po toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym (w tym zabiegiem chirurgicznym i radioterapią) (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej). Pacjenci z endokrynopatiami powinni mieć zapewnione stałe leczenie zastępcze.
2. U pacjenta w przeszłości występowały niekontrolowane przerzuty do mózgu. Dopuszcza się pacjentów z przerzutami do mózgu, jeśli byli wcześniej leczeni chirurgicznie, napromienianiem całego mózgu lub radiochirurgią stereotaktyczną i mają nowe obrazowanie mózgu potwierdzające, że przerzuty do mózgu są stabilne (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo MRI lub CT) i uznano za kontrolowane za pomocą równoważnika <10 mg/dzień prednizonu w momencie otrzymania pierwszej dawki ZM008.
3. Pacjent otrzymał rozszerzoną radioterapię terenową ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (≤2 tygodnie w przypadku ograniczonej radioterapii polowej w celach paliatywnych) i u którego nie nastąpiła poprawa do stopnia ≤1 lub stanu początkowego po związanych z nią skutkach ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia). .
4. Aktywna infekcja wymagająca podania antybiotyków pozajelitowo lub doustnie w momencie podania pierwszej dawki. Doustne antybiotyki mogą być dozwolone, jeśli stan pacjenta jest stabilny.
5. Pacjent ma dowody wskazujące na poważne, niekontrolowane zaburzenie zdrowotne, które w opinii badacza lub monitora medycznego powoduje, że udział pacjenta w badaniu jest nierozsądny lub może zagrozić przestrzeganiu protokołu.
6. Pacjent cierpi na chorobę psychiczną/sytuację społeczną, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania i znacznie zwiększała ryzyko działań niepożądanych lub ma upośledzoną zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
7. U pacjenta występują kliniczne dowody na aktywny, drugi inwazyjny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem stabilnego raka prostaty obserwowanego w trakcie obserwacji, raka szyjki macicy in situ, raka piersi in situ lub zlokalizowanego raka skóry niebędącego czerniakiem.
8. Pacjent ma niekontrolowaną lub istotną chorobę układu krążenia zdefiniowaną jako III lub IV klasyfikacja New York Heart Association.
9. Wyjściowy odstęp QTc pacjenta (przy użyciu obliczenia korekcji Fridericia) wynosi > 470 ms u pacjentów bez stymulatora.
10. U pacjenta w przeszłości występowała choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego (odpowiednik dobowej dawki prednizonu > 10 mg/dobę) z wyjątkiem bielactwa nabytego, cukrzycy typu I, choroby Grave'a lub zapalenia tarczycy typu Hashimoto.
11. Pacjenci, którzy przerwali wcześniejsze leczenie jakimkolwiek punktem kontrolnym układu odpornościowego z powodu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, niezależnie od ich stopnia, wyzdrowienia lub potrzeby kontynuacji leczenia steroidami. Ponadto pacjenci bez formalnych przeciwwskazań ze względu na przebyty irAE nie kwalifikują się, jeśli zdarzenie niepożądane nie ustąpiło do stopnia 1. lub lepszego i/lub w dalszym ciągu wymagają stosowania steroidów (odpowiednik >10 mg prednizonu na dzień) w celu ciągłego leczenia.
12. U pacjenta w przeszłości występowało zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc z dowolnej przyczyny (infekcja, wtórna do innych metod leczenia lub idiopatyczna).
13. Pacjent otrzymuje żywe szczepionki w ciągu 30 dni od rejestracji.
14. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.

15. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) mogą zostać włączeni jedynie do Części 2 badania, ale pacjenci zakażeni wirusem HIV muszą spełniać następujące kryteria:

    1. mają liczbę limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥350 komórek/µl.
    2. u pacjenta nie wystąpiło zakażenie oportunistyczne w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Do badania można włączyć pacjentów przyjmujących profilaktycznie leki przeciwdrobnoustrojowe.
    3. powinien stosować ustalone leczenie przeciwretrowirusowe przez co najmniej 4 tygodnie.
    4. przed włączeniem do badania miano wirusa HIV było mniejsze niż 400 kopii/ml.
    5. znana historia wszelkich innych istotnych wrodzonych lub nabytych niedoborów odporności innych niż zakażenie wirusem HIV.

16. Znana lub podejrzewana alergia na leczenie próbne, substancje pomocnicze lub powiązane produkty.

    -