Fase 1-onderzoek met ZM008 als monotherapie en in combinatie met Pembrolizumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ouder dan 18 jaar op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Patiënten met een histologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd, locoregionaal recidiverend, niet vatbaar voor curatieve therapie, of metastatische solide tumoren die geen standaard therapeutische optie hebben of die intolerant zijn voor de therapieën. De op te nemen tumortypen zijn niet-kleincellige longkanker, drievoudige negatieve borstkanker, plaveiselcelkanker van hoofd en nek, prostaatkanker, colorectale kanker, ductaal adenocarcinoom van de pancreas, kanker van de galwegen, hooggradige sereuze eierstokkanker, diffuus grootcellig B-cellymfoom of urotheelkanker.
3. Bij patiënten met tumoren met bruikbare mutaties moeten alle goedgekeurde gerichte therapieën vooruitgang hebben geboekt, of moeten deze gecontra-indiceerd zijn.
4. Meetbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 op computertomografie (CT), positronemissietomografie (PET)/CT of magnetische resonantie beeldvorming (MRI).
5. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 tot 1.

6. De patiënt heeft een adequate hematologische functie zoals gedefinieerd door:

   • Hemoglobine ≥9 g/dl (hele of gedeeltelijke bloedtransfusies zijn niet toegestaan ​​in de weken).
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​× 109/l (groeifactoren zoals granulocytkoloniestimulerende factoren zijn in de twee voorgaande weken niet toegestaan).
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/l (bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan ​​in de twee voorafgaande weken).

7. De patiënt heeft een adequate leverfunctie zoals gedefinieerd door:

   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (ULN).
   • ASAT en ALAT ≤3,0 maal ULN (als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤5,0 maal ULN toegestaan).

8. De patiënt heeft een adequate nierfunctie zoals gedefinieerd door:

   • Geschatte creatinineklaring (CrCL) met behulp van de Cockcroft-Gault-formule

   ≥30 ml/minuut. Patiënten met een berekende CrCL <30 ml/minuut kunnen worden geïncludeerd als de gemeten CrCL ≥30 ml/minuut is.

9. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met seksuele partners die WOCBP zijn, moeten toestemming geven om zich aan de anticonceptievereisten te houden vanaf de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot ten minste vier maanden na de laatste dosis van de proefbehandeling.
10. Geschikte veneuze toegang voor veilige medicijntoediening en de voor het onderzoek vereiste medicijnconcentratie en farmacodynamische bemonstering.
11. Toegang tot archiefbiopten, indien beschikbaar. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, kan de patiënt nog steeds worden ingeschreven in de escalatiefase, maar niet in het daaropvolgende cohortexpansieonderzoek. Deel 2.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten moeten hersteld zijn van de toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen tegen kanker (waaronder chirurgie en bestraling) tot graad 0/1 of baseline (behalve alopecia en perifere neuropathie). Patiënten met endocrinopathieën moeten een stabiele vervangingsbehandeling krijgen.
2. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ongecontroleerde hersenmetastasen. Patiënten met hersenmetastasen worden toegelaten als ze eerder zijn behandeld met een operatie, bestraling van de gehele hersenen of stereotactische radiochirurgie en nieuwe hersenbeelden hebben die bevestigen dat de hersenmetastasen stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming met gebruikmaking van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, hetzij MRI of CT) en beschouwd als onder controle met <10 mg/dag prednison-equivalent op het moment van ontvangst van de eerste dosis ZM008.
3. De patiënt heeft ≤4 weken voor aanvang van de behandeling uitgebreide veldradiotherapie gekregen (≤2 weken voor beperkte veldstraling voor palliatie), en die niet is hersteld tot graad ≤1 of baseline van de gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve voor alopecia). .
4. Een actieve infectie waarbij parenterale of orale antibiotica nodig zijn op het moment van de eerste dosis. Orale antibiotica kunnen worden toegestaan ​​als de patiënt stabiel is.
5. De patiënt heeft aanwijzingen voor een ernstige, ongecontroleerde medische stoornis die het, naar de mening van de onderzoeker of medisch monitor, voor de patiënt onverstandig maakt om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kan brengen.
6. De patiënt heeft een psychiatrische aandoening/sociale omstandigheid die de naleving van de onderzoeksvereisten zou beperken en het risico op bijwerkingen aanzienlijk zou vergroten of die het vermogen om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.
7. De patiënt heeft klinisch bewijs van een actieve tweede invasieve maligniteit, met uitzondering van stabiele prostaatkanker bij afwachtend beleid, in situ baarmoederhalskanker, in situ borstcarcinoom of gelokaliseerde niet-melanoom huidkanker.
8. De patiënt heeft een ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten gedefinieerd als New York Heart Association-classificatie III of IV.
9. De patiënt heeft een baseline-QTc (met behulp van de Fridericia-correctieberekening) >470 msec bij patiënten zonder pacemaker.
10. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte waarvoor systemische immunosuppressieve therapie nodig is (dagelijkse prednison-equivalente doses >10 mg/dag), met uitzondering van vitiligo, diabetes type I, de ziekte van Grave of Hashimoto-thyroïditis.
11. Patiënten die een eerdere behandeling met een immuuncontrolepunt hebben stopgezet vanwege immuungerelateerde bijwerkingen, ongeacht de graad, het herstel of de noodzaak van voortzetting van de behandeling met steroïden. Ook komen patiënten zonder formele contra-indicatie vanwege eerdere irAE niet in aanmerking als de bijwerking niet is gedaald naar graad 1 of beter en/of nog steeds steroïden nodig heeft (>10 mg prednison-equivalent per dag) voor voortgezette behandeling.
12. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis/interstitiële longziekte, ongeacht de oorzaak (infectie, secundair aan andere behandelingen of idiopathisch).
13. De patiënt krijgt binnen 30 dagen na inschrijving levende vaccins.
14. Bekende actieve hepatitis B of C.

15. Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen alleen deelnemen aan deel 2 van het onderzoek, maar HIV-positieve patiënten moeten aan de volgende criteria voldoen:

    1. een CD4+ T-celaantallen (CD4+) hebben van ≥350 cellen/μl.
    2. de afgelopen 12 maanden geen opportunistische infectie heeft gehad. Patiënten die profylactische antimicrobiële middelen gebruiken, kunnen in de proef worden opgenomen.
    3. moet gedurende ten minste 4 weken een bestaande antiretrovirale behandeling ondergaan.
    4. vóór inschrijving een HIV-virale lading hebben van minder dan 400 kopieën/ml.
    5. bekende voorgeschiedenis van enige andere relevante aangeboren of verworven immunodeficiëntie anders dan een HIV-infectie.

16. Heeft een bekende of vermoede allergie voor de proefbehandeling, hulpstoffen of aanverwante producten.

    -